Nature Communication | 肖俊宇研究組揭示新型激酶Fam20家族成員的結(jié)構(gòu)特性及演化關(guān)系
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體在細(xì)胞中執(zhí)行很多關(guān)鍵功能。分泌蛋白或細(xì)胞表面蛋白在這里折疊修飾，然后被分泌到細(xì)胞外或轉(zhuǎn)運(yùn)到其他細(xì)胞器。很多分泌蛋白會(huì)被磷酸化修飾，但分泌系統(tǒng)內(nèi)的激酶近幾年才被發(fā)現(xiàn)。Fam20是近年來鑒定的一個(gè)新型分泌激酶家族，包括三個(gè)成員：Fam20A、Fam20B和Fam20C。盡管三者有較高的序列同源性，但是生化活性截然不同。Fam20C是細(xì)胞內(nèi)真正的酪蛋白激酶(casein kinase)。除了酪蛋白，它還磷酸化上百個(gè)其他分泌蛋白而調(diào)節(jié)包括骨骼發(fā)育和血磷代謝等多種生理和病理過程。Fam20A是一個(gè)沒有激酶活性的假激酶，通過與Fam20C形成復(fù)合體而激活其活性。Fam20A基因的突變引起人體牙齒和腎臟發(fā)育的疾病。Fam20B是一個(gè)磷酸化木糖分子的激酶，在蛋白多糖的合成過程發(fā)揮重要調(diào)節(jié)功能。
2018年3月23日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院肖俊宇課題組在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Structure and evolution of the Fam20 kinases”的研究論文，系統(tǒng)闡述了這些重要激酶的功能與調(diào)控機(jī)制。
該研究通過一系列晶體結(jié)構(gòu)和生化分析，首先闡明了Fam20C需要與自身或Fam20A形成同源或異源二聚體而發(fā)揮激酶功能。與Fam20C自身相比，F(xiàn)am20A能夠與Fam20C形成更緊密的相互作用，因此是一個(gè)特化的Fam20C別構(gòu)調(diào)節(jié)因子。通過生物信息和生物化學(xué)方法對Fam20家族進(jìn)行分析，該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)包括海綿與水螅在內(nèi)的較低等動(dòng)物基因組編碼的唯一Fam20蛋白是具有Fam20B活性的木糖激酶，而不是像Fam20C一樣的蛋白激酶。同時(shí)，所有的Fam20B亞家族成員均以單體形式發(fā)揮功能，而不像Fam20C一樣需要形成同源或異源二聚體。通過解析Fam20B同源蛋白與雙糖底物的復(fù)合體結(jié)構(gòu)，該研究闡明了Fam20B家族成員特異性識別底物的機(jī)制。進(jìn)一步分析表明，F(xiàn)am20C家族蛋白在演化過程中得到新的底物特異性的同時(shí)，也獲得了形成二聚體的能力，并依賴二聚體的形成調(diào)節(jié)蛋白構(gòu)象和激酶活性。Fam20A在高等的脊椎動(dòng)物中才出現(xiàn)，由于關(guān)鍵活性位點(diǎn)的改變，F(xiàn)am20A失去了激酶活性，但同時(shí)獲得了更“優(yōu)化”的與Fam20C形成二聚體和激活Fam20C活性的能力。這一研究全面闡明了Fam20家族成員的結(jié)構(gòu)特性及它們之間的演化關(guān)系。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心肖俊宇研究員為該論文的通訊作者。該研究是肖俊宇研究員繼2016年eLife和2017年eLife后發(fā)表的第三篇關(guān)于分泌系統(tǒng)內(nèi)新型激酶的研究論文。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生張慧（2014級）和朱秦毓（2013級）為該論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、以及國家自然科學(xué)基金的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03615-z
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