Nucleic Acids Research | 陸劍研究組揭示果蠅tsRNA的作用機制
2018年3月14日，國際知名學術(shù)期刊Nucleic Acids Research以長文形式在線發(fā)表了北京大學生命科學學院陸劍課題組題為“Drosophila tsRNAs preferentially suppress general translation machinery via antisense pairing and participate in cellular starvation response”（DOI：10.1093/nar/gky189）的研究論文。該論文首次報道了果蠅中來源于tRNA的小RNA（tRNA-derived small RNAs, tsRNA）對靶基因的調(diào)控機制和在脅迫應(yīng)答中的重要作用。
來源于tRNA的tsRNA是近年新發(fā)現(xiàn)的一類小RNA，研究發(fā)現(xiàn)tsRNA并非tRNA的隨機降解產(chǎn)物，其與環(huán)境脅迫應(yīng)答、細胞增殖和癌變、表觀遺傳等過程有關(guān)。先前研究表明tsRNA可以調(diào)控細胞的整體翻譯水平，但是對其作用機制并沒有統(tǒng)一的認識。
陸劍研究組首先通過對公共數(shù)據(jù)庫中果蠅小RNA數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)果蠅中大多數(shù)tsRNA是高度保守、普遍存在、并且有較高的豐度，揭示這些tsRNA可能有重要的生物學作用。結(jié)合tsRNA細胞轉(zhuǎn)染、mRNA-seq、核糖體圖譜（ribosome profiling）和雙熒光素酶報告實驗，他們發(fā)現(xiàn)tsRNA轉(zhuǎn)染后能顯著降低細胞的整體翻譯水平，并且tsRNA通過進化上保守的互補序列來識別并抑制靶基因mRNA的翻譯。他們靶基因預(yù)測結(jié)果顯示tsRNA傾向于結(jié)合并抑制細胞翻譯系統(tǒng)主要蛋白的mRNA分子，從而解釋了tsRNA如何通過序列互補的模式來抑制細胞整體翻譯水平。此外，對血清饑餓狀態(tài)下的果蠅S2細胞的實驗結(jié)果表明tsRNA參與了細胞的饑餓應(yīng)答過程，并且這個過程是獨立于mTOR通路，但是依賴于果蠅的AGO2蛋白。
(A) 果蠅S2細胞的實驗處理和測序流程；(B) 果蠅細胞“tsRNA連環(huán)計”的脅迫應(yīng)答模型。
基于上述結(jié)果，該研究提出了果蠅細胞中“tsRNA連環(huán)計”的脅迫應(yīng)答模型。在脅迫條件下，生物體的細胞翻譯水平通常會下調(diào)。在“tsRNA連環(huán)計”模型中，首先tsRNA的生成會減少細胞中tRNA的豐度從而降低細胞整體翻譯水平；其次tsRNA通過序列互補特異性抑制細胞翻譯系統(tǒng)關(guān)鍵組分蛋白的mRNA自身翻譯，從而降低細胞的整體翻譯水平?；趖sRNA的連鎖反應(yīng)使得細胞能夠迅速高效的產(chǎn)生脅迫應(yīng)答。該研究首次揭示了果蠅中tsRNA介導(dǎo)的調(diào)控過程對細胞的能量平衡和代謝適應(yīng)性的關(guān)鍵作用，對深入理解tsRNA的機制和功能提供了新的思路。
陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士后羅詩琦（現(xiàn)中國農(nóng)業(yè)大學崗位科學家）、何峰（現(xiàn)浙江大學醫(yī)學院講師）、羅俊杰（現(xiàn)中國農(nóng)業(yè)大學崗位科學家）、博士生竇圣乾、生命科學聯(lián)合中心博士生王奕蓉是論文的共同第一作者，生命科學聯(lián)合中心博士生郭安南為論文的共同作者。生科院研究生張宏同學亦對本研究提供了重要幫助。內(nèi)華達大學的陳琦博士提供了建設(shè)性的意見。本研究得到了科技部、國家自然科學基金、中國博士后基金和北大-清華生命科學聯(lián)合中心的支持。
原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky189/4934130
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