我院重大疾病小分子藥物研究組“糖尿病腎病1類創(chuàng)新藥WZY-314的成藥性研究”獲中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金立項(xiàng)
?9月5日至7日，由中國(guó)藥學(xué)會(huì)、石家莊市人民政府主辦，河北省藥學(xué)會(huì)、河北醫(yī)科大學(xué)承辦，石藥控股集團(tuán)有限公司協(xié)辦的2019年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)在石家莊召開(kāi)，我院重大疾病小分子藥物研究組的“糖尿病腎病1類創(chuàng)新藥WZY-314的成藥性研究”被大會(huì)推評(píng)為2019年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金擬資助項(xiàng)目。
中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金項(xiàng)目是中國(guó)藥學(xué)會(huì)與石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司（簡(jiǎn)稱：以嶺藥業(yè)）從2017年起共同設(shè)立的創(chuàng)新藥物研究基金項(xiàng)目，旨在推進(jìn)扶持研制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的化學(xué)藥物、現(xiàn)代中藥和生物技術(shù)藥物，促進(jìn)創(chuàng)新藥物研究和發(fā)展，趕超世界先進(jìn)水平，推進(jìn)我國(guó)藥學(xué)事業(yè)科學(xué)發(fā)展。
2019年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金項(xiàng)目面向全國(guó)征集申請(qǐng)，主要針對(duì)嚴(yán)重危害公眾健康的重大疾病，篩選具有新結(jié)構(gòu)、新物質(zhì)、新配方、新制劑靶向、長(zhǎng)效、緩控釋或新用途等特征的化學(xué)藥、中藥、生物技術(shù)藥的研發(fā)項(xiàng)目。重點(diǎn)支持通過(guò)新靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)、分子靶向或信號(hào)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制產(chǎn)生藥效的新化學(xué)實(shí)體，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的項(xiàng)目。每個(gè)項(xiàng)目資助金額50～100萬(wàn)元，每年支持不超過(guò)10個(gè)。
中國(guó)藥學(xué)會(huì)組織專家評(píng)委對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)選，推評(píng)出2019年中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金擬資助9個(gè)項(xiàng)目。根據(jù)大會(huì)安排，獲資助的項(xiàng)目在大會(huì)開(kāi)幕式上進(jìn)行了展示。
圖1 2019年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)開(kāi)幕式對(duì)獲資助項(xiàng)目進(jìn)行展示
我院重大疾病小分子藥物研究組多年來(lái)一直圍繞心、肝、肺、腎等重要器官纖維化疾病進(jìn)行化合物的設(shè)計(jì)與藥物研發(fā)。自2002年建院以來(lái)，研究組先后發(fā)現(xiàn)了氟非尼酮（用于肝纖維化，I期臨床試驗(yàn)進(jìn)行中）和美氟尼酮（用于糖尿病腎病，臨床申請(qǐng)材料已報(bào)CFDA，PCT發(fā)明專利已獲美國(guó)、歐盟、日本、澳大利亞、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)授權(quán)）兩個(gè)1類創(chuàng)新藥均已實(shí)施成果轉(zhuǎn)化。
糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及與氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化等相關(guān)的多條下游信號(hào)通路的異?！，F(xiàn)有藥物多只針對(duì)與上述過(guò)程相關(guān)的個(gè)別通路，無(wú)法同時(shí)阻斷所有通路，而且各通路之間存在復(fù)雜的相互作用，單獨(dú)抑制其中一條或兩條通路會(huì)激活有利于炎癥或纖維化的其他通路。同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白-2（HIPK2）是近年來(lái)報(bào)道的新靶點(diǎn)，是上述各通路共同的上游分子，能夠同時(shí)調(diào)控糖尿病腎病發(fā)病過(guò)程中的多個(gè)信號(hào)通道[1, 2]。因此，以HIPK2為靶點(diǎn)開(kāi)展小分子化合物的研究有望克服上述缺陷，解決單一小分子藥物難以同時(shí)抑制下游各通道的難題。
圖2 HIPK2在慢性腎?。ê悄虿∧I病）中的重要作用
在國(guó)家自然科學(xué)基金的資助下（81773640，慢性腎病新靶點(diǎn)HIPK2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)制研究），研究組利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段和基于片段的藥物設(shè)計(jì)策略，以HIPK2為靶點(diǎn)進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)了候選化合物WZY-314。該化合物是全球首次以HIPK2為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的小分子抑制劑，靶點(diǎn)創(chuàng)新性強(qiáng)、選擇性高、藥效強(qiáng)、毒性低，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。
該項(xiàng)目獲得中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥創(chuàng)新基金項(xiàng)目意味著我院重大疾病小分子藥物研究組的研究成果進(jìn)一步獲得業(yè)界的認(rèn)可。項(xiàng)目將對(duì)化合物WZY314開(kāi)展成藥性研究工作，項(xiàng)目完成后，若尋求技術(shù)合作或轉(zhuǎn)讓，同等條件下以嶺藥業(yè)具有優(yōu)先受讓權(quán)。
圖3 項(xiàng)目立項(xiàng)證書
圖4 李乾斌教授與以嶺藥物研究院杜彥俠副院長(zhǎng)的合影
1. Jin, Y., Ratnam, K., Chuang, P.Y., Fan, Y., Zhong, Y., Dai, Y., Mazloom, A.R., Chen, E.Y., D'Agati, V., Xiong, H., Ross, M.J., Chen, N., Ma'ayan, A., He, J.C. A systems approach identifies HIPK2 as a key regulator of kidney fibrosis.Nat. Med.2012,18(4): 580-588.
2. Fan, Y., Wang, N., Chuang, P., He, J.C. Role of HIPK2 in kidney fibrosis.Kidney Int Suppl (2011)2014,4(1): 97-101.
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