Neuron | 王家槐、張研、肖俊宇研究組與合作者首次揭示DCC/Netrin/Draxin復(fù)合體對(duì)神經(jīng)元軸突導(dǎo)向的調(diào)制機(jī)理
神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程。在大腦發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)元之間需要建立連接，它們延伸軸突以相互接觸。這些神經(jīng)元在大腦和目標(biāo)組織之間形成回路，化學(xué)和電信號(hào)就通過(guò)這樣的回路傳遞。這個(gè)過(guò)程主要依賴(lài)于位于神經(jīng)元的軸突頂端的生長(zhǎng)錐。這些生長(zhǎng)錐能夠感知環(huán)境，確定目標(biāo)的位置并向其生長(zhǎng)，使軸突一步步被引導(dǎo)到正確的方向，并最終達(dá)到靶細(xì)胞。但軸突是如何感知并確定正確的生長(zhǎng)方向以及生長(zhǎng)錐之間和軸突之間的信號(hào)聯(lián)系依然是個(gè)未解之謎。
2018年3月1日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王家槐、張研、肖俊宇課題組聯(lián)合在期刊Neuron上在線(xiàn)發(fā)表題為“Structural basis for Draxin-modulated axon guidance and fasciculation by Netrin-1 through DCC”的論文，該項(xiàng)研究首次揭示了Netrin-1與其受體DCC結(jié)合的情況下，draxin對(duì)神經(jīng)元發(fā)育過(guò)程中軸突導(dǎo)向和成簇現(xiàn)象的調(diào)制機(jī)理。
DCC最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)是結(jié)腸癌細(xì)胞的標(biāo)記受體，后來(lái)經(jīng)證實(shí)，它更重要的角色是神經(jīng)元細(xì)胞表面的受體。在神經(jīng)系統(tǒng)早期發(fā)育階段，DCC將各個(gè)神經(jīng)元正確地互相連接起來(lái)，建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在發(fā)育初期，神經(jīng)元會(huì)先生長(zhǎng)出軸突，在神經(jīng)生長(zhǎng)因子Netrin-1以及其它一些信號(hào)分子的引導(dǎo)下生長(zhǎng)，一直抵達(dá)目的地，與其應(yīng)該連接的神經(jīng)元細(xì)胞建立突觸聯(lián)系。DCC是Netrin-1的主要受體，正是Netrin-1和軸突表面DCC的相互作用，引導(dǎo)了神經(jīng)元的軸突向正確的方向延伸。
Draxin contains a small cysteine knot domain that binds DCC
在這項(xiàng)工作中，研究人員揭示了Draxin/DCC和Draxin/Netrin-1復(fù)合體的結(jié)構(gòu)以及由netrin介導(dǎo)的軸突趨性和成簇現(xiàn)象。Draxin用它的C端結(jié)構(gòu)域與DCC分子N端的4個(gè)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，又用另一個(gè)小肽段與netrin-1的EGF-3結(jié)構(gòu)域結(jié)合 。draxin通過(guò)捕獲Netrin-1進(jìn)而靠近DCC受體。在2014年的Neuron中報(bào)道，Netrin-1也能直接和DCC結(jié)合，因此DCC/draxin／Netrin-1／DCC好像形成了一個(gè)橋梁，連接了兩個(gè)軸突上的DCC。也就是說(shuō)，單次跨膜的DCC分子通過(guò)Netrin-1和Draxin的結(jié)合促進(jìn)了神經(jīng)元的成簇現(xiàn)象以及軸突導(dǎo)向。
軸突導(dǎo)向是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域里一個(gè)非常神秘而又復(fù)雜的問(wèn)題。在已有研究的基礎(chǔ)上，張研及Meijers課題組目前仍在進(jìn)一步研究draxin是如何調(diào)制神經(jīng)元的成簇現(xiàn)象，其它受體是如何結(jié)合Netrin-1的以及中間介導(dǎo)分子的選擇機(jī)制等等。
本課題由北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張研、肖俊宇課題組聯(lián)合哈佛醫(yī)學(xué)院在北大的客座教授王家槐實(shí)驗(yàn)室、歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）Meijers課題組共同完成。劉迎、Tuhin Bhowmick、劉一穹、高雪帆為文章的共同第一作者，北京大學(xué)是第一作者單位。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）以及北大清華生命聯(lián)合中心基金的支持。
原文鏈接：http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30109-0
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