《Molecular Therapy-Nucleic Acids》在線發(fā)表中南大學(xué)血友病A基因編輯治療研究的最新進(jìn)展 日期：2019-06-08
2019年6月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Molecular Therapy-Nucleic Acids》在線發(fā)表中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)研究中心梁德生課題組在血友病A基因編輯治療研究的最新進(jìn)展，文章題為“ssODN-Mediated In-Frame Deletion with CRISPR/Cas9 Restores FVIII Function in Hemophilia A-Patient-Derived iPSCs and ECs”，博士研究生胡志青為第一作者，梁德生教授和鄔玲仟教授為共同通訊作者。
血友病A（hemophilia A, HA）是一種最常見的遺傳性凝血功能障礙疾病，在男性中發(fā)病率約為1/5000。HA由F8基因突變導(dǎo)致功能性的凝血因子VIII（Factor VIII, FVIII）缺乏而引起。FVIII包括3個(gè)A區(qū)，1個(gè)B區(qū)和2個(gè)C區(qū)結(jié)構(gòu)域，在記錄的3246種F8基因突變中，有475種發(fā)生在B區(qū)，其中90%以上的突變致使翻譯提前終止，導(dǎo)致重型HA。但早期的研究表明最終發(fā)揮凝血功能的FVIII并不包含B結(jié)構(gòu)域。梁德生團(tuán)隊(duì)因此提出假設(shè)：“內(nèi)源F8基因B區(qū)編碼序列（F8-B）的框內(nèi)缺失不會(huì)影響FVIII凝血功能”，進(jìn)而利用CRISPR/Cas9與單鏈寡聚脫氧核糖核酸（single-stranded oligodeoxynucleotides, ssODNs）在F8-B移碼突變的重型HA病人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, HA-iPSCs）中，在原位將移碼突變轉(zhuǎn)變?yōu)槲⑿】騼?nèi)缺失突變，重構(gòu)F8閱讀框，修復(fù)效率達(dá)到14.7%。基因修正的HA-iPSCs及其分化而來(lái)的內(nèi)皮祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中FVIII的表達(dá)、分泌與活性均得到恢復(fù)。經(jīng)修復(fù)的內(nèi)皮祖細(xì)胞移植顯著改善HA模型小鼠的出血表型。該研究首次將修復(fù)閱讀框策略應(yīng)用于血友病基因治療研究，為F8-B突變患者提供一種通用且高效的基因治療策略。同時(shí)，該研究在國(guó)際上首次證明F8-B部分框內(nèi)缺失的內(nèi)源性FVIII具有凝血功能，為重組B區(qū)缺失型FVIII的臨床應(yīng)用和B區(qū)缺失F8轉(zhuǎn)基因治療研究提供理論依據(jù)。
《Molecular Therapy-Nucleic Acids》由美國(guó)基因&細(xì)胞治療學(xué)會(huì)主辦，是該領(lǐng)域的國(guó)際權(quán)威雜志。梁德生教授團(tuán)隊(duì)在遺傳病的自體化靶向基因治療研究方面取得了系列原創(chuàng)成果，其中“基因修正血友病A病人iPSCs來(lái)源的ECs治療研究”獲法國(guó)國(guó)家血漿制品集團(tuán)（LFB）資助進(jìn)行FDA臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的前期效果評(píng)估。
原文鏈接：https://www.cell.com/molecular-therapy-family/nucleic-acids/fulltext/S2162-2531(19)30149-0
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