Nucleic Acids Research | 陶偉/李程與合作者揭示增強(qiáng)子調(diào)控細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型SASP的新機(jī)制
2020年10月12日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶偉研究組和李程研究組及合作者在Nucleic Acids Research雜志在線發(fā)表了題為“Senescence-activated enhancer landscape orchestrates the senescence-associated secretory phenotype in murine fibroblasts”的研究論文。該研究探討了染色質(zhì)在細(xì)胞衰老過程中的空間變化規(guī)律，并闡釋了拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域(TAD)結(jié)構(gòu)內(nèi)部由衰老活躍增強(qiáng)子介導(dǎo)的、通過招募轉(zhuǎn)錄因子 C/EBPα 促進(jìn)下游SASP基因表達(dá)的新型作用機(jī)制。
分泌蛋白質(zhì)組是細(xì)胞衰老的標(biāo)志之一，它是不同種類細(xì)胞因子的表達(dá)和分泌明顯增加的表型，也是衰老細(xì)胞產(chǎn)生的最重要的環(huán)境效應(yīng)，被稱為衰老相關(guān)的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)。SASP通常包括細(xì)胞因子，趨化因子，生長因子和基質(zhì)基礎(chǔ)蛋白酶等。這些因子通過與免疫系統(tǒng)協(xié)作，改善細(xì)胞微環(huán)境的同時，影響鄰近細(xì)胞的增殖與分化，對器官衰老和腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生雙向性的調(diào)控，因此，有必要對衰老過程中SASP的調(diào)控機(jī)制等問題進(jìn)行深入的探究。
該項(xiàng)工作利用Hi-C技術(shù)探究了細(xì)胞衰老的早、中和晚期三個時期的DNA相互作用圖譜。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老中三維染色質(zhì)的TADs區(qū)域和TADs邊界是傾向于保守的，但染色體內(nèi)部和染色體之間DNA互作距離的調(diào)控發(fā)生了明顯的變化，即衰老后期的細(xì)胞存在更多的遠(yuǎn)端距離調(diào)控與更少的近端距離的調(diào)控方式。 且A/B隔間在衰老發(fā)生時存在著頻繁的相互轉(zhuǎn)換，在此隔間轉(zhuǎn)換過程中顯著影響了增強(qiáng)子的活性。
細(xì)胞衰老過程中活躍增強(qiáng)子調(diào)控SASP表達(dá)的機(jī)制模式圖
接下來，研究人員利用H3K4me1和H3K27ac這兩種特異性標(biāo)識增強(qiáng)子的組蛋白修飾，描繪了衰老三個不同時期的增強(qiáng)子分布動態(tài)圖，并重點(diǎn)對H3K27ac標(biāo)識的活躍增強(qiáng)子進(jìn)行了分類，發(fā)現(xiàn)了2154個隨著衰老進(jìn)程推進(jìn)、H3K27ac信號強(qiáng)度逐漸激活的一類增強(qiáng)子——衰老激活相關(guān)增強(qiáng)子（Senescence-activated enhancers，SAEs）。在對這類SAE進(jìn)行分析時，研究人員發(fā)現(xiàn)SAEs總是傾向于分布在不活躍染色質(zhì)隔間B向活躍染色質(zhì)隔間A的轉(zhuǎn)換過程中，且SAEs附近的基因主要與細(xì)胞黏著，胞外信號響應(yīng)，調(diào)控白介素生成，細(xì)胞衰老等SASP的形成信號密不可分。模體（motif）分析顯示，C/EBP家族特異性富集在SAEs上， 隨著衰老進(jìn)程的加快，C/EBPα的結(jié)合SAEs區(qū)域的強(qiáng)度會明顯升高。而通過遺傳學(xué)手段對C/EBPα的表達(dá)進(jìn)行干預(yù)時，發(fā)現(xiàn)C/EBPα會顯著影響SAEs的豐度及其附近SASP基因的表達(dá)與下游因子的分泌。此外，SAEs傾向于成簇狙擊在TAD內(nèi)部，TAD空間上限制了SAEs調(diào)控內(nèi)部的基因。 該研究拓展了染色質(zhì)空間結(jié)構(gòu)中SASP基因表達(dá)調(diào)控的新規(guī)律，也將有助于闡明SASP發(fā)揮清除衰老細(xì)胞功能干預(yù)衰老進(jìn)程的問題，為下一步以藥物手段干預(yù)SASP信號途徑，治療腫瘤和衰老相關(guān)疾病提供了新的研究方向。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生管儀婷和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2016級PTN項(xiàng)目博士生張超為文章的并列第一作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶偉教授、李程研究員和首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張晨教授為文章的共同通訊作者。北京大學(xué)博士生呂國良、黃曉科、張學(xué)斌、莊騰寒、博士后賈璐萌以及生科院副教授張麗君參與了研究工作。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助。
原文鏈接： https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa858/5921304#
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com