???????2020年11月18日,《Science Advances》在線發(fā)表藥學(xué)院李學(xué)義課題組最新研究成果”Trappc9 deficiency in mice impairs learning and memory by causing imbalance of dopamine D1 and D2 neurons” 。該研究揭示了TRAPPC9缺失引發(fā)疾病的分子機(jī)制,并為TRAPPC9關(guān)聯(lián)性疾病的治療提供了一個可行方法。上海交通大學(xué)藥學(xué)院博士生柯鈺婷為論文的第一作者,李學(xué)義為該論文的通訊作者。該項研究受到了?;饡鞍匣稹钡闹С?。
? ? ? ?智力發(fā)育障礙,俗稱智障或弱智,是一種常見的腦發(fā)育障礙性疾病,患兒在理解、學(xué)習(xí)和應(yīng)用日常生活技能方面存在困難,部分患者可完全喪失獨立自主的生活能力,智障還通常是自閉癥等其它常見腦發(fā)育障礙性疾病的主要伴發(fā)癥狀。近年來多項遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)運輸?shù)鞍最w粒復(fù)合體亞基9(TRAPPC9)的基因突變在中國漢族等世界上多個種族的人群中引發(fā)重度智障,TRAPPC9缺失的兒童基本缺失言語能力、學(xué)步延遲,部分兒童出現(xiàn)刻板動作、肥胖和癲癇發(fā)作,腦部檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)發(fā)育不全、胼胝體變薄、小腦和大腦皮層部分區(qū)域萎縮等。TRAPPC9基因變異還與自閉癥、精神分裂癥和多動癥相關(guān)。然而,TRAPPC9基因變異如何引起腦發(fā)育和功能異常是個懸而未決的問題,目前更無針對與其關(guān)聯(lián)疾病的有效治療措施。
? ? ? ?李學(xué)義課題組建立了TRAPPC9缺陷小鼠品系,并結(jié)合動物行為學(xué)、組織病理學(xué)、藥理學(xué)、和分子細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)對這一新小鼠品系進(jìn)行了詳細(xì)驗證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TRAPPC9敲除引起小鼠學(xué)習(xí)記憶、社交等廣泛的行為異常和出生后腦增長遲滯、以及多種腦結(jié)構(gòu)發(fā)育不良,這些表征與TRAPPC9缺失兒童的臨床表現(xiàn)高度一致。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TRAPPC9丟失打亂了小鼠腦內(nèi)多巴胺能D1和D2受體神經(jīng)元間的平衡,使用藥物對 D1和D2受體神經(jīng)元的功能平衡進(jìn)行糾正能夠把TRAPPC9敲除鼠的認(rèn)知功能提高到正常小鼠的水平。該研究還發(fā)現(xiàn)了 TRAPPC9敲除特異性地降低了小G蛋白Rab11的激活,從分子水平上揭示了TRAPPC9缺失引發(fā)腦病的基礎(chǔ)。
? ? ? ?TRAPPC9缺失除引起大腦發(fā)育障礙外,還導(dǎo)致外周多個組織器官的異常,如肥胖、肝脾腫大等。因此,TRAPPC9缺陷小鼠還為探討這些組織器官病理變化的機(jī)制提供一個很好的動物模型。
論文信息: https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/47/eabb7781.full.pdf
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