我院李大偉教授課題組經過多年研究 在腫瘤治療新靶點研究方面取得重大突破
近期，上海交通大學藥學院李大偉教授課題組經過多年研究在腫瘤治療新靶點研究方面取得重大突破，其研究揭示了乳腺癌中高表達的人前梯度蛋白2（AGR2）在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的新作用機制。同時，根據相關機制開發(fā)的人源化抗體藥物Agtuzumab（18A4Hu）在抗腫瘤及藥物聯(lián)用方面也表現(xiàn)出了優(yōu)良的治療效果，相關的一系列研究發(fā)表在今年5月8日的Nature子刊《Oncogene》上以及2016年5月的《Biochemical and Biophysical Research Communications》上。
隨著人們對腫瘤的深入了解，腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到研究者的關注。腫瘤微環(huán)境中含有多種可溶性蛋白因子，腫瘤細胞通過這些微環(huán)境中的蛋白因子來進行一系列的信號溝通和信息傳遞，幫助其構建適合自身生長的周邊環(huán)境，從而為快速生長和轉移提供支持。人前梯度蛋白2（AGR2）是一種在多種腺癌中高量表達的蛋白，多項研究表明AGR2蛋白對腫瘤的生長、存活、遷移及惡性轉化有促進作用。然而，以往的研究主要集中在探尋AGR2對腫瘤細胞自身的作用機制，分泌到細胞外的AGR2對腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細胞的作用鮮有報道，相關機制研究更是處于空白狀態(tài)。
李大偉教授團隊在觀察裸鼠荷瘤實驗中AGR2抗體18A4的抑制腫瘤效果時受到啟發(fā)，猜測AGR2可能參與了腫瘤的血管形成。通過一系列科學嚴謹?shù)募毎麑W實驗驗證，該團隊發(fā)現(xiàn)AGR2蛋白能夠促進血管內皮生長因子VEGF和堿性成纖維細胞生長因子FGF2的促血管形成活性。進一步的分子生物學研究表明，AGR2可以直接和VEGF、FGF2相結合，并能夠通過促進VEGF和FGF2分子自身的二聚化的方式增加腫瘤局部環(huán)境中的活性VEGF和FGF2濃度，最終導致血管內皮細胞及成纖維細胞向腫瘤細胞周圍的遷移和聚集，為腫瘤微環(huán)境的形成提供了有利條件。這一新作用機制的發(fā)現(xiàn)第一次將分泌型AGR2蛋白與腫瘤微環(huán)境中的蛋白信號網絡聯(lián)系了起來，揭示了AGR2在腫瘤信號傳遞網絡中所扮演的角色，為基于AGR2的腫瘤治療藥物的開發(fā)提供了科學的理論指導。
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鑒于分泌型AGR2在腫瘤形成中的這一作用機制，李大偉教授團隊還針對性的開發(fā)了能夠有效阻斷分泌型AGR2蛋白作用通路的抗體，并且通過對相關抗體進行人源化及去免疫原性改造，所獲得的抗體不僅能夠保留對AGR2的阻斷效果，還能極大的降低其在后續(xù)用于人體治療時的副作用，為推動基于AGR2的免疫治療奠定了良好的物質基礎。
李大偉教授認為積極探索和開發(fā)新腫瘤治療靶點意義重大，基于AGR2的免疫治療開發(fā)還有很多細節(jié)工作需要深入開展，希望通過后續(xù)的研究及廣泛的社會合作從而有效推動相關研究走上臨床造?；颊?。
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參考文獻： ADDIN EN.REFLIST?
1. H Guo, Q Zhu, X Yu, SB Merugu, HB Mangukiya, N Smith et al. Tumor-secreted anterior gradient-2 binds to VEGF and FGF2 and enhances their activities by promoting their homodimerization. Oncogene 2017; 132: 1-12.
2. Guo H, Chen H, Zhu Q, Yu X, Rong R, Merugu SB et al. A humanized monoclonal antibody targeting secreted anterior gradient 2 effectively inhibits the xenograft tumor growth. Biochemical and Biophysical Research Communications 2016; 475: 57-63.
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