鄭積敏老師EMBO Journal文章介紹
線粒體Ca2+攝取過程參與細(xì)胞多種基礎(chǔ)生命活動，例如刺激ATP的產(chǎn)生、調(diào)控細(xì)胞代謝、緩沖胞漿Ca2+濃度等等。研究表明線粒體鈣離子攝取主要通過位于線粒體內(nèi)膜上的具有高Ca2+親和性和選擇性的單向轉(zhuǎn)運(yùn)體（uniporter）通道完成。單向轉(zhuǎn)運(yùn)體亞基缺失或者表達(dá)異常會導(dǎo)致腦神經(jīng)發(fā)育障礙、骨骼肌肌肉萎縮以及學(xué)習(xí)運(yùn)動障礙等多種疾病，因此細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)對維持正常生命活動至關(guān)重要。
單向轉(zhuǎn)運(yùn)體Ca2+攝取閾值是由鈣結(jié)合蛋白MICU1和MICU2共同調(diào)控的，均含有兩個(gè)經(jīng)典的EF-hand鈣離子結(jié)合功能域。鄭積敏老師課題組長期關(guān)注uniporter的研究，2019年課題組在EMBO Reports報(bào)道了MICU2的Ca2+-bound狀態(tài)的三維結(jié)構(gòu)。但是由于線粒體鈣離子攝取體系的復(fù)雜性，鈣離子的攝取機(jī)制仍舊不清楚。課題組在此研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)探究了MICU1-MICU2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能，成功的解析出了Ca2+-free和partial Ca2+-bound兩種狀態(tài)的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示出“面對面”反平行排列的相互作用模式。通過比對兩種狀態(tài)MICU1-MICU2復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了其從apo到holo狀態(tài)構(gòu)象的變化過程。通過蛋白表面電荷分析以及微量熱涌動（MST）實(shí)驗(yàn)鑒定了MICU1-MICU2與橋連蛋白EMRE之間的相互作用是通過MICU1蛋白的堿性口袋與EMRE的酸性C末端靜電相互作用結(jié)合，并且此相互作用是鈣離子依賴型，即在有鈣離子存在的情況下相互作用增強(qiáng)。然而MICU1-MCU在無鈣離子情況下相互作用增強(qiáng)，因此MICU1與MCU和EMRE相互轉(zhuǎn)換的結(jié)合模式幫助鈣離子信號完成了從調(diào)控亞基傳遞到離子通道，同時(shí)也揭示了MICU1-MICU2復(fù)合物 “門控”和“協(xié)同激活”兩種相反功能的轉(zhuǎn)換機(jī)制。最后，課題組利用外源EMRE C末端多肽競爭細(xì)胞內(nèi)源EMRE，結(jié)果表明EMRE多肽降低了靜息狀態(tài)下MCU鈣離子攝取的閾值，同時(shí)增加了刺激狀態(tài)下線粒體內(nèi)鈣離子的積累。
這項(xiàng)研究工作最近被歐洲分子生物學(xué)會雜志（EMBO Journal）發(fā)表，北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院為第一完成單位，化學(xué)學(xué)院鄭積敏教授課題組博士生吳文萍和沈慶亞為論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金資助，特此感謝！
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