李勤喜教授課題組揭示ZEB1增強(qiáng)Warburg Effect，促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)制
我院李勤喜教授課題組于2021年4月3日在Theranostics上在線發(fā)表了題為“ZEB1 enhances Warburg effect to facilitate tumorigenesis and metastasis of HCC by transcriptionally activating PFKM”的研究論文，揭示了ZEB1促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，即ZEB1通過非經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式促進(jìn)PFKM的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而增強(qiáng)瓦伯格效應(yīng)，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。
作為轉(zhuǎn)錄因子，ZEB1通過結(jié)合靶基因啟動(dòng)子上經(jīng)典的E2-box基序調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，在促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）及多種腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。在肝細(xì)胞癌中，基于EMT的腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，因此研究EMT的機(jī)理對(duì)肝癌的治療具有十分重要的意義。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在高轉(zhuǎn)移性肝癌細(xì)胞系中，ZEB1可以促進(jìn)糖酵解限速酶之一的磷酸果糖激酶PFK1的肌肉型同工酶PFKM的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。有趣的是，盡管在PFKM的啟動(dòng)子區(qū)域有經(jīng)典的E2-box基序，但ZEB1并非通過該基序，而是通過結(jié)合非經(jīng)典的基序促進(jìn)PFKM的轉(zhuǎn)錄。該發(fā)現(xiàn)為ZEB1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)下游靶基因增添了新的機(jī)制。在功能上，ZEB1通過轉(zhuǎn)錄激活PFKM增強(qiáng)瓦伯格效應(yīng)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移、原位成瘤和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移能力。在臨床肝癌標(biāo)本中，ZEB1和PFKM均表達(dá)升高，且ZEB1激活PFKM與肝癌患者不良預(yù)后密切相關(guān)。
總之，該研究闡明了ZEB1以非經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄調(diào)控方式轉(zhuǎn)錄激活PFKM的表達(dá)，增強(qiáng)瓦伯格效應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的機(jī)理，是對(duì)ZEB1調(diào)控方式及促癌機(jī)理的重要補(bǔ)充。研究表明ZEB1激活PFKM的水平可能作為肝癌預(yù)后評(píng)估的一個(gè)指標(biāo)，同時(shí)，抑制二者之間的調(diào)節(jié)作用可能為開發(fā)肝細(xì)胞癌的治療策略提供新思路。
廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李勤喜教授為本文的通訊作者，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生林福榮、陳艾以及廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院周彥明、萬濤為該論文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、福建省自然科學(xué)基金以及廈門大學(xué)細(xì)胞應(yīng)激生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放研究基金的資助。
文章鏈接：https://www.thno.org/v11p5926.htm
（圖/文 李勤喜課題組）
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