俞壽云課題組在遠程C(sp3)-H官能團化取得系列進展
碳氫鍵的直接官能團化，特別是C(sp3)-H直接官能團化，是有機化學(xué)領(lǐng)域最為活躍和具有挑戰(zhàn)性的課題之一。歷史上對于這一問題的經(jīng)典解決方案之一是利用氮自由基的實現(xiàn)的1,5-氫遷移，現(xiàn)在被稱為Hofmann-Lo?ffler- Freytag (HLF)反應(yīng)。雖然HLF反應(yīng)發(fā)現(xiàn)已經(jīng)超過一百年，期間也有一些發(fā)展和改進，但該反應(yīng)還有一些缺點需要克服：1）反應(yīng)條件非常苛刻，經(jīng)典的HLF反應(yīng)通常需要在強酸性介質(zhì)中紫外光解（或者加熱）氮的氯化物產(chǎn)生氮自由基；2）HLF反應(yīng)通常實現(xiàn)遠程的鹵化或者分子內(nèi)的胺化，其他類型的官能團化較為少見，特別是遠程C-C鍵的構(gòu)建非常具有挑戰(zhàn)性；3）HLF通常能夠較好地實現(xiàn)叔碳的碳氫鍵的官能團化，仲碳的碳氫鍵可以反應(yīng)，但效率較低，未活化的伯碳碳氫鍵通常不能進行官能團化。4）對映選擇性HLF反應(yīng)難以實現(xiàn)。這些缺點制約了HLF及其相關(guān)反應(yīng)在有機合成中的應(yīng)用。
俞壽云課題組一直致力于可見光促進的氮自由基化學(xué)在有機合成中應(yīng)用的研究。2015年，他們使用可見光促進的光氧化還原反應(yīng)，利用磺酰胺氮氯化物作為氮自由基的前體，成功地在近中性的條件下實現(xiàn)了遠程碳(sp3)-氫的酰胺化和氯化反應(yīng)（Org. Lett.2015,17, 1894。如圖1a）。該方案避免了經(jīng)典HLF反應(yīng)的強酸性和紫外光照射等苛刻條件。溫和的反應(yīng)條件使復(fù)雜化合物的后期修飾也成為可能。比如他們實現(xiàn)了具有重要生理作用的(-)-cis-myrtanylamine衍生物的酰胺化和Dehydroabietylamine衍生物的氯化（如圖1b）。
圖一
最近，他們使用氧?；垦苌镒鳛閬啺纷杂苫绑w，使用銥的配合物作為光催化劑，通過亞胺自由基的1,5-氫遷移，并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑，實現(xiàn)了遠程C(sp3)-H烯基化，將經(jīng)典的HLF反應(yīng)拓展到碳碳構(gòu)建領(lǐng)域（Org. Lett.2018,20, 5523。如圖2）。該反應(yīng)中叔碳氫可以很多好地烯基化，活化的仲碳氫也可以反應(yīng)，但非活化的仲碳氫和伯碳氫的反應(yīng)非常不好。
圖二
為了解決不同類型的C(sp3)-H的官能團化的問題，他們發(fā)展了一個新型的催化體系。使用氮叔丁基氧酰基的羥胺衍生物作為酰胺自由基前體，使用有機染料Eosin Y作為光催化劑，通過酰胺自由基的1,5-氫遷移，并使用烯基硼酸作為自由基捕獲劑，實現(xiàn)了酰胺g-C(sp3)-H烯基化（Org. Lett.2018,20,6255。如圖3）。該反應(yīng)中，不論是活化還是非活化，伯、仲、叔碳氫都可以很多好地烯基化。該反應(yīng)巧妙利用氮自由基上的取代基效應(yīng)，通過調(diào)節(jié)氮自由基的電性，極性和位阻，實現(xiàn)了不同類型碳氫鍵的官能團化。
圖三
為了進一步提高反應(yīng)的原子經(jīng)濟性，他們開發(fā)了一種在光氧化還原催化條件下酰胺自由基基引發(fā)的位點選擇性C(sp3)–H/C(sp2)–H偶聯(lián)的Minisci類型反應(yīng)。該反應(yīng)采用無需預(yù)官能團化的雜芳烴（如嘌呤、噻唑并嘧啶、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、噻唑以及喹喔啉等）作為偶聯(lián)體，提供了一種在室溫、無需使用過度金屬、弱堿及氧化還原中性條件下實現(xiàn)的溫和且高區(qū)域選擇性酰胺遠程C(sp3)–H雜芳基化的方法。該方法具有良好的官能團耐受性和廣泛的底物適用范圍，并為復(fù)雜活性生物分子的后期結(jié)構(gòu)修飾提供了新策略。通過利用pH值或自由基極性，實現(xiàn)了不同雜芳烴連續(xù)和正交的C−H鍵官能團化。密度泛函數(shù)（DFT）計算可以解釋和預(yù)測該反應(yīng)的位點選擇性和反應(yīng)性。該反應(yīng)擴大了Minisci反應(yīng)的范圍，可作為其替代或互補的方法（Nature Commun.2019,10, 4743. 圖4）。
四
為了解決對映選擇性的遠程C(sp3)-H官能團化這一挑戰(zhàn)，他們發(fā)展了一種可見光氧化還原和銅協(xié)同催化策略實現(xiàn)的酰胺遠程C(sp3)–H鍵不對稱氰化反應(yīng)的方法。該方法通過區(qū)域和對映選擇性控制的方式將光誘導(dǎo)產(chǎn)生酰胺自由基引發(fā)的分子內(nèi)1,5-HAT和手性銅催化劑催化的自由基氰基化反應(yīng)進行整合。該方法具有高收率、高對映選擇性、良好的官能團兼容性和廣泛的底物適用范圍等特點，是一種遠程C(sp3)–H鍵不對稱自由基氰基化反應(yīng)的有效方法。對于非芐位碳原子遠程C(sp3)–H鍵的底物，反應(yīng)的立體選擇性不理想（Org. Lett.2020,22, 5910。如圖5）。
圖五
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com