《德國應(yīng)用化學(xué)》VIP論文報(bào)道馮福德課題組在GSH−H2O2協(xié)同響應(yīng)光敏劑的設(shè)計(jì)及其應(yīng)用方面的研究進(jìn)展
近期，我院馮福德課題組與中國科學(xué)院化學(xué)所王樹研究員合作開發(fā)了一種GSH−H2O2協(xié)同響應(yīng)的小分子光敏劑，并對(duì)其細(xì)胞內(nèi)協(xié)同激活光動(dòng)力治療進(jìn)行了應(yīng)用研究。該成果以“GSH and H2O2 Co-Activatable Mitochondria-Targeted Photodynamic Therapy under Normoxia and Hypoxia”為題近期在線發(fā)表在德國應(yīng)用化學(xué)雜志上（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202003895），并被選為VIP論文。
基于腫瘤微環(huán)境設(shè)計(jì)可激活型的光敏劑（aPS）是近年來光動(dòng)力治療（PDT）研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。多種內(nèi)源性刺激因子協(xié)同參與光敏劑激活，在增強(qiáng)PDT過程的可控性和安全性方面具有重要應(yīng)用價(jià)值。本研究根據(jù)還原型谷胱甘肽（GSH）和過氧化氫（H2O2）兩種刺激因子在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的異常狀態(tài)，設(shè)計(jì)了首個(gè)GSH−H2O2協(xié)同響應(yīng)的線粒體靶向性aPS。如圖1所示，mitoaPS含有苯并噻二唑母核結(jié)構(gòu)，鄰位硝基和烷硫基在特殊的GSH−H2O2氧化還原環(huán)境中經(jīng)歷自由基參與的一系列化學(xué)反應(yīng)過程，激活雙型（I型和II型）光動(dòng)力反應(yīng)，產(chǎn)生大量超氧負(fù)離子自由基和單線態(tài)氧等活性氧物種。mitoaPS具有很低的暗毒性，但在常氧、乏氧以及雙光子激發(fā)等條件下都能產(chǎn)生顯著的PDT功效。
圖1. （a）以NO2ArSH為分子原型的GSH−H2O2協(xié)同轉(zhuǎn)化機(jī)制；（b）GSH−H2O2協(xié)同激活的PDT過程；（c）共聚焦顯微鏡下實(shí)時(shí)觀察PDT效果。
巰基自由基參與的化學(xué)機(jī)制研究是在該課題組前期H2S−H2O2交互響應(yīng)熒光探針（MRP，mutually responsive probe）研究工作基礎(chǔ)上開展的（Chem. Eur. J.,2019, 25, 9164−9169）。這一類型探針熒光背景極低，在結(jié)合線粒體靶向性和跨鍵能量轉(zhuǎn)移（TBET）響應(yīng)機(jī)制的分子設(shè)計(jì)后，被用于探測(cè)含有H2S和H2O2的特殊氧化還原微環(huán)境（圖2）。
圖2. H2S−H2O2參與的MRP把手片段自由基轉(zhuǎn)化過程。
論文的第一作者為我院的助理研究員孫劍博士（南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2018年博士畢業(yè)生）。馮福德教授、王樹研究員為該論文的共同通訊作者。南京大學(xué)郭子建院士、美國辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院刁佳杰教授給予了重要指導(dǎo)。該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
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