2019年8月4日-8月13日,藥學院師生暑期訪學交流團赴美國加州進行為期十天的學習交流,此次訪學活動由藥學院2015級、2016級、2017級、2018級的15名學生參加,化學生物學系主任董甦偉研究員和院辦李曉菲老師帶隊。
(一)加州大學伯克利分校(UCB)
加州大學伯克利分校Richmond Sarpong教授課題組是此次訪學的第一站。Sarpong?教授的研究興趣為復雜天然產(chǎn)物的全合成研究,他是美國合成化學界新一代的重要代表人物之一。近年來,他的課題組取得了杰出的成績,在國際上許多尖端刊物發(fā)表了很有影響力的學術論文,包括在Nature、Nature Chemistry、JACS?和?ACIE?發(fā)表了幾十篇論文。
Sarpong教授在百忙之中熱情的接待了我們,在近半小時的office hour中,老師用極其平易近人的英語就自己的成長經(jīng)歷、教學觀念等問題進行了分享,還粗略探討了不少學科的前沿進展。交流氣氛友好熱烈。
交談中,老師問我們有多少人打算成為“professor”,然而大家都羞于開口。老師顯然很能理解同學們在此問題上的膽怯,于是分享了自己的成長經(jīng)歷:
他本科以前一直在非洲求學,輾轉(zhuǎn)各地,孜孜以學。那時他的規(guī)劃僅僅是成為他父親一樣的醫(yī)生。但在瑪卡萊斯特學院完成本科教育后,對化學的強烈興趣使他期待成為一名大學老師——僅僅是專心教學的良師,而非研究人員。最終,在經(jīng)歷過普林斯頓的PhD教育后,他才終于意識到,自己最適合的,的確是在這樣的大平臺上,拓寬人類認知的邊界。
一方面,這樣的經(jīng)歷使老師很能理解我們的彷徨:夢想會隨長大而變小,但是會隨成長而一同膨脹。另一方面,這樣的成長經(jīng)歷使Sarpong老師尤為關心下一代的成長:據(jù)帶我們參觀的學長介紹,Sarpong實驗室主動承擔了社區(qū)的科普教育,研究生們會去到附近的小學,向孩子們從酸堿鹽開始,講述分子世界的瑰麗神奇;老師本人則負責伯克利化學系本科生核心課程,有機化學的講解;實驗室文化建設的方面也盡力為年輕科研工作者的成長保駕護航,一方面積極地對歷屆畢業(yè)生的手稿筆記進行整理歸檔,以為后來者提供借鑒,另一方面限制工作時長,保障物質(zhì)待遇,讓研究人員健康、高效地專注學術。
董甦偉老師與Sarpong 聊起了伯克利的教學方法。據(jù)介紹,伯克利的同學一學期不超過四門課(包括實驗),但是每一門都會是一場硬仗。有機一周只有三個課時,分別放在星期一三五。每節(jié)課后配置約五小時的任務,包括比照考試難度和模式的作業(yè),和對下次課詳盡的預習。上課的時候不會太強調(diào)基礎的知識,而是會提供很多供大家思考的問題,在短短50分鐘內(nèi)碰撞出激烈的火花——這些問題一般不會是書上配套的思考題,因為學生會嫌太基礎。
偶爾還有一些大型的任務,比如讓學生針對某一課題組的研究方向與成果做綜述與當堂展示。老師還向我們展示了一份學生作品——幾年前,一個學生在這項任務中展示了Sarpong的實驗室進展,還做了一份海報。這份海報老師一直留著。
我們還請教了老師一些專業(yè)性的問題。老師的主攻領域是天然產(chǎn)物全合成。據(jù)該實驗室的學長介紹到,這樣的研究既具有很強的現(xiàn)實經(jīng)濟意義——能讓一些生物活性良好,但產(chǎn)率不忍直視的藥物進入市場,造福患者;也具有很重要的學術價值,因為一個合成過程的提出可以啟發(fā)其他合成工作者,并且為機理等研究提供可靠的一手資料。比如老師的實驗室在研究合成工藝的同時,也在利用該過程的經(jīng)驗和實驗結果,碳碳鍵活化和碳氫鍵官能團化的。
所以有同學問道,做了這么久的有機反應,老師會不會對周圍基團對反應的影響有一些獨到的見解。但是很可惜,老師只是謹慎地表示,目前為止這仍是一個邊走邊看,做了才知道的問題。
也有同學好奇計算機輔助有機合成的前景。很遺憾的是,這并不是老師的專長領域,并且就老師看來,這條路目前仍然道阻且長。不要說周圍基團變來變?nèi)チ?,就是體系里其他物質(zhì)的影響,都會非常復雜,對結果影響很大,遠超出計算機能模擬的程度。雖然機器學習的方法可能有幫助,但是一方面樣本量很小,另一方面數(shù)據(jù)準確性堪憂(誰也不知道做實驗的人是否有紕漏)。所幸現(xiàn)在該領域已經(jīng)有了共建共享的數(shù)據(jù)庫。但是我們只能用它來訓練ai,卻并不能看到里面的數(shù)據(jù)。
Sarpong教授的時間很寶貴,在一番親切地交談后,甦偉老師不得不示意我們勿再叨擾。是時候離開了。加州的陽光很好,伯克利的塔影靜默在背后。
聽說在塔頂能直接看到金門大橋。不知這一行人中,誰能有幸登上去,親眼觀覽這般的風光。
(鄧鎮(zhèn)豐)
(二)加州大學洛杉磯分校(UCLA)& 美國加州納米技術研究院(CNSI)
加州大學洛杉磯分校(University of California, Los Angeles)簡稱UCLA?,是世界著名的公立研究型大學?,環(huán)太平洋大學聯(lián)盟成員. 截止2017年,UCLA的教職員和畢業(yè)生中共有24位諾貝爾獎得主、4位圖靈獎得主、3位菲爾茲獎得主、31位麥克阿瑟天才獎得主和7位普利策獎得主。
加州大學洛杉磯分校最古老的四幢教學樓:學院圖書館、羅伊斯禮堂、物理生物樓和化學樓(即如今的鮑威爾圖書館(Powell Library)、羅伊斯禮堂(Royce Hall)、人文樓和海恩斯館)在1.6平方公里的校園里的一處四方形的庭院里兩兩相望。我們一行人在UCLA參觀交流時,正逢其100周年紀念日。校慶之際,學校驕傲地豎起了許多牌子,宣傳自己具有開創(chuàng)性,在全美綜合排名第一位。
美國加州納米技術研究院即CNSI指California NanoSystems Institute, 其宗旨為利用公共和私人投資進行學科交叉,進行納米科學研究,將科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為知識驅(qū)動的商業(yè)企業(yè),并培養(yǎng)下一代科學家和工程師。
在董甦偉老師的聯(lián)系下,接待我們的是加州大學洛杉磯分校藥學系的助理教授孟幻老師,孟幻教授同時也在CNSI、瓊森綜合癌癥中心和杜氏肌營養(yǎng)不良中心任教職。孟幻教授為我們的到訪安排了豐富的內(nèi)容。
他邀請他的朋友夏天教授為我們做了主題為“納米科技的應用與潛在對健康領域的沖擊”的報告。夏教授介紹了納米科技的概念以及無所不在的廣泛應用。我們十分關心的在生物健康領域主要應用為:生物成像、給藥、轉(zhuǎn)基因等。他重點介紹了GO(石墨烯氧化物)的一些應用,利用GO的特性,可以像刀一樣直接插入來殺死抗藥性細菌。但納米技術會造成許多環(huán)境問題:殘留的納米顆粒對生物的危害。目前主要用斑馬魚(胚胎)研究水體中的毒理學,利用Robotic pick and plate system,可以快速對大量個體測試;動物實驗表明稀土中部分納米元素在研究前沒有被確定,但研究后卻發(fā)現(xiàn)是高毒性的。他的講解展示了納米科技廣泛的應用前景,以及對安全性的考量及該研究的社會責任感。
之后,我們又就相關技術細節(jié),以及納米技術應用的可行性與夏教授進行了交流和探討。
孟幻教授也介紹了他的研究工作:用Silicasome Nanoparticle Platform治療胰腺癌。胰腺癌有表征晚、轉(zhuǎn)移快、成因復雜等特性,使得其難以治療。傳統(tǒng)的治療方法有兩個——Gemcitabine和Folfirinox,前者毒性低但效果差,后者效果好但毒性高。納米科技則可用于降低毒性和提高藥效。孟幻教授的工作是將藥物包裹進硅元素的納米顆粒,讓其在到達腫瘤前不溢出來增強藥效,減小毒性,并應用營養(yǎng)供給途徑來更高效地給藥。
他的報告給了我們一個納米科技應用于臨床的具體例子,也展示出了納米科技在這方面的巨大潛能。
孟幻教授還邀請了他實驗的博士后和北醫(yī)去的訪問學者與我們一起進行了交流,給我們答疑解惑。Sean Allen主要分享了他的研究經(jīng)歷以及科研路上的心得。
他一路嘗試了很多領域,從本科的生物、精神生物到讀博時第一年的先后嘗試了化學、AI輔助化學以及納米技術,他也在諸多嘗試中找到了自己真正感興趣的事物。
也因此,他一方面希望我們多嘗試接觸,直到找到自己真正熱愛的事物;一方面希望我們學無止境?,F(xiàn)在不知道什么知識將來能用上,所以多多益善;將來進入科研后還會要更頻繁、更多地學習新知識。但也要現(xiàn)實一些,要對自己想做的和能承受的有一定預估。
他特意強調(diào)了交流的重要性:有的組里人們不會互相分享點子,因為害怕別人竊取自己的主意;而好的交流其實才能促進研究,才能產(chǎn)生更好的點子。
他的分享讓我們在科研之路上多了一份靈性的思考與堅持的韌性。
Michael Emami第一年就進入實驗室做科研,盡管不是很喜歡實驗室的方向,但他仍然堅持下去,也很高興能學習不同的知識。他還進行了兩次去英國的暑研,分別做肌肉和蛋白純化,同樣盡管不喜歡后者,但也從中學習了許多技術。他告訴我們在整個過程中會承受很大的壓力,這一切都需要個人意志來堅持下去。
他的演講中還有另一個讓我們受益匪淺的內(nèi)容,就是申請學校的建議。申請之前與成功后的面試期間需要了解至少兩個pi,詢問組里最年長的學生,并想想自己是否適合于組的環(huán)境。另外他給申請時的材料進行了總結:
-最重要的:SOP(個人陳述statement of purpose),要表明你為什么要選擇這個學校,有申請領域的研究經(jīng)歷是最好的;
?????? -也很重要的:推薦信(Recommendation);
?????? -近些年很多學校會關注的:多樣性——即你能否增加學校學生的多樣性;
?????? -次不重要的:GPA,但要注意不要在申請領域的科目分數(shù)太低;
?????? -最不重要的:GRE(筆者加:托福雅思),這是作為底線的考察。
?????? 通過交流讓我們明白:要堅持深入領域,學習到更多東西,既避免走彎路,同時能讓科研路有深度。
午飯過后,孟幻教授帶我們參觀了CNSI大樓內(nèi)部,以下幾點讓大家感觸頗深:
?????? 首先,作為一個以成果轉(zhuǎn)化為重要目標的學院,大樓內(nèi)有一層租用給初創(chuàng)公司,雖然以一兩年為租用時期從而流動性強,但也正因如此才加大了與外界公司的接觸面,方便成果轉(zhuǎn)化。
?????? 其次,孟幻教授介紹過里面購買了一整套某公司的儀器,該公司便直接派人進駐實驗室負責管理儀器。同時,其它很多儀器都有專人負責,既讓儀器的利用效率提高、安全責任落實得更好,同時減輕了科研人員的負擔。
?????? 第三,CNSI以及美國許多其它高校院所都可以用實驗室資金直接購買新的實驗室,并招到更多學生。這樣的好處在于可以更靈活地管理實驗室,并能讓實驗室人員更加珍惜資源、認真工作。
此行讓我們感觸最深的是CNSI的學科交叉。我們對其開創(chuàng)性、學科交叉的程度、促進轉(zhuǎn)化的力度,都有了全新的認知。這里云集了物理、機械、化學、生物、計算機等等各個領域的專家和實驗室。整棟大樓配備完善的連廊系統(tǒng),連接了不同學科、公司的實驗室,讓不同實驗室的溝通交流變得更加方便,同時也是學科交叉的良好象征和體現(xiàn)。頗有一種“大科學時代來臨”的感覺,十分震撼。
(劉凝豐)
(三)加州理工學院(CalTech)
位于洛杉磯東北郊Pasadena的加州理工學院(CalTech)成為了我們本次加州行的第三站。這座創(chuàng)立于1891年的私立研究型大學,出了73位諾獎得主。其知名校友包括鮑林、Francis Arnold、R. H. Grubbs、錢學森等。學校的強勢專業(yè)有物理、數(shù)學、化學、生物、計算機等,為美國乃至全世界培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才。
在參訪過程中,我們有幸邀請到了熱情開朗的本校大三學生Lily為我們進行講解,分享她的大學生活。由于同學們對美國大學的住宿條件十分好奇,Lily首先為我們展示了她的住處——具有本校特色的“House”,包括了雙人宿舍、餐飲區(qū)、娛樂區(qū)以及集體活動區(qū),在學習之余,同一“House”里的成員可以自行策劃多種活動,增進成員友誼并豐富課余生活。
Lily還向我們介紹了她的學習經(jīng)歷,我們得知,加洲理工每一年的“Freshman”僅有兩百余人,在經(jīng)歷一年的適應學習后才會決定自己的興趣方向,對專業(yè)知識進行更深入的探索。每個學年分為三個學期,每個學期又包含10周的課程,部分課程的考核可開卷自主完成,如此寬松的考核規(guī)則更要求學生擁有更強的自我管理、自我約束的能力。
?
我們還有幸邀請了從北大畢業(yè),現(xiàn)于CalTech Arnold課題組中從事博士后研究的Yang Yang學長帶我們參觀了他現(xiàn)在工作的實驗室。我們對Francis Arnold教授的研究領域—— “酶的定向轉(zhuǎn)化”有了一定的了解:Arnold 通過對枯草桿菌蛋白酶的研究,發(fā)現(xiàn)了一種比原始酶更高效催化反應的變體,這種變體已應用于藥品制造、可再生能源及環(huán)保等行業(yè),由于她在酶的定向催化領域的巨大貢獻,她獲得了2018年的諾貝爾化學獎。接下來,我們又遇到了另一位北大畢業(yè)的師兄Yan Xu,他目前在Grubbs的實驗室中從事研究工作,他為我們講解了Grubbs實驗室的主要研究方向及成果。其中包括多聚物的聚合反應的催化以及烯烴復分解反應高效催化劑的發(fā)現(xiàn),兩位學長詳盡而周全的的講解,拓展了我們的知識面,前沿基礎科學的巨大進展使我們興奮不已,激發(fā)了我們想要在未來將基礎科學成果與藥學研究結合的熱情。
作為知識擴展,我們對Grubbs實驗室和Arnold實驗室的研究進行了一個更穩(wěn)全面的了解,Grubbs該實驗室的方向主要包括如下3個:
1. 金屬的合成及其機理
Grubbs小組研究了設計和合成用于有機和聚合物合成的催化劑相關的基本有機金屬化學,其中以烯烴為研究的熱點。該課題組開發(fā)了一系列釕催化劑,這為烯烴化合的廣泛應用打開了新的大門。為了使得這些催化劑能夠得到廣泛的應用,實驗室致力于提高其對官能團的耐受性及其易用性。這些催化劑得到發(fā)展的基礎是對其反應機理的詳細了解,因而目前Grubbs課題組正在繼續(xù)努力以進一步改進和擴大這些催化劑的使用。目前正在進行的研究包括配體和新的過渡金屬絡合物的合成,以及對控制這些催化劑活性和選擇性的機械特性的持續(xù)研究。
2. 有機合成
近年來,許多基于烯烴轉(zhuǎn)位的轉(zhuǎn)化在有機合成中變得非常重要,目前應用最廣泛的方法是閉合環(huán)轉(zhuǎn)位(RCM)形成各種環(huán)烯烴。該小組目前的重點是研究如何合成更為活躍和選擇性的系統(tǒng)。目前正在研制RCM中具有高對映選擇性和交叉轉(zhuǎn)位中具有高立體選擇性的催化劑。其他金屬催化反應包括氧化和串聯(lián)轉(zhuǎn)位/氧化也是主要研究領域之一。
3. 聚合物的合成
開環(huán)轉(zhuǎn)位聚合(ROMP)允許合成具有受控結構的高功能化聚合物,通過調(diào)整釕基轉(zhuǎn)位催化劑的結構,ROMP提供的機會大大擴大。該實驗室致力于開發(fā)一些方法來制備具有廣泛功能的環(huán)烯烴、交替共聚物和多嵌段共聚物,這些新材料的性能和應用目前正在探索中。
Arnold實驗室的研究方向主要包括下面幾個部分
1. 擴大酶活性:在機械原理的驅(qū)動下,該課題組將現(xiàn)有的各種蛋白質(zhì)及其多樣化的功能應用于新的化學反應。
2. 靶向生物催化:課題組正在致力于構建一種酶,使其能催化合成具有生物活性的化合物。
3. 蛋白質(zhì)工程:從定向進化到機器學習,課題組正在繼續(xù)開發(fā)新的蛋白質(zhì)工程方法。
(朱岳峰)
(四)斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)
8月12日,我們到達了位于圣地亞哥的頗負盛名的Scripps研究所(The Scripps Research Institute),進行交流學習。
Scripps研究所又稱斯克里普斯研究學院,由著名慈善家Ellen Browning Scripps創(chuàng)辦于1924年,是一所私立的非營利性生物醫(yī)學研究機構。Scripps的基礎研究涵蓋免疫學、分子和細胞生物學、化學、神經(jīng)科學、自身免疫性疾病、心血管病學、病毒學和合成疫苗的發(fā)展。Scripps在這些學科領域的研究均獲得國際上的公認,其中以在生物分子的基本結構和設計方式的研究方面表現(xiàn)尤為突出,是少數(shù)幾個世界領先的中心之一。
首先,來自Sharpless教授課題組的博士生鄭欽珩學長向我們介紹了他的一個研究課題,幫助我們了解他的研究方向。鄭學長用托爾斯泰的的短片小說題目“How much land does a man need”切入,自然地轉(zhuǎn)入和化學相關的話題“How many reactions does a chemist need”,頗具文學色彩。對于所以科學家來說,時間都是十分寶貴的,對于每天和眾多化學反應打交道的化學家來說更是如此。既然如此,理所應當?shù)氖菓摪延邢薜臅r間投入到那些所謂“更好”、“效率更高”以及“更有用”的反應中。他從這個角度出發(fā),展開了基于點擊化學的研究。
由于氟是宇宙中電負性最大的元素,人們便對其展開了各種研究。四氟氧硫氣體是一個以硫為中心的結構,可以進行一系列高度模塊化的高效快速組裝反應,而且反應可以與水兼容且?guī)缀鯚o副產(chǎn)物,因此反應全部可以在96孔板上完成并且可以直接進行下一步的生物篩選。這樣的以硫為中心的模塊化結構可以極大地拓展已知的化學空間。之后學長以一種細菌分泌的半胱氨酸蛋白水解酶為案例,介紹了相關研究。半胱氨酸水解酶對細菌感染人類具有重要作用,因此開發(fā)該酶的小分子抑制劑對于抗菌具有一定意義。通過高通量的篩選可以在眾多已有化合物中篩出最有效的一個。之后可以在該分子上裝上類似四氟氧硫的可以進行硫氟交換反應的基團,再進行一系列的模塊化的反應,快速地得到上百個化合物,以供篩選。這種方法可以快速高效的進行小分子合成、篩選,效率很高。
來自Lerner教授課題組的楊卓學長介紹了自己的導師Dr.Lerner以及自己的研究方向。Richard Lerner教授是噬菌體展示技術的先驅(qū)者之一。噬菌體展示技術由科學家George Smith發(fā)明,并且獲得了2018年諾貝爾化學獎。其基本原理是將編碼多肽的外源DNA片段與噬菌體表面蛋白的編碼基因融合后,以融合蛋白的形式呈現(xiàn)在噬菌體的表面,被展示的多肽或蛋白可保持相對的空間結構和生物活性,展示在噬菌體的表面。而在1989年,Richard Lerner和同事把噬菌體展示技術和抗體工程結合起,把抗體識別抗原的那部分(稱為抗體可變區(qū))的DNA片段克隆進噬菌體的衣殼蛋白基因中,從而在噬菌體表面展示了抗體的結構,加速了抗體的篩選和生產(chǎn)。
此外,Lerner教授還對抗體酶的發(fā)展有著重要貢獻??贵w酶是一類具有催化能力的免疫球蛋白,即通過一系列化學與生物技術方法制備出的具有催化活性的抗體,它既具有相應的免疫活性,又能像酶那樣催化某種化學反應。1984年Lerner推測:以過渡態(tài)類似物作為半抗原,則其誘發(fā)出的抗體即與該類似物有著互補的構象,這種抗體與底物結合后,即可誘導底物進入過渡態(tài)構象,從而引起催化作用,并且最終證明針對羧酸酯水解的過渡態(tài)類似物產(chǎn)生的抗體,能催化相應的羧酸酯和碳酸酯的水解反應。
Lerner還與諾貝爾生理學與醫(yī)學獎獲得者Sydney Breener一起提出了DNA編碼化合物庫,組合了化學和分子生物學,并在高通量測序技術的迅速發(fā)展下得到了巨大的推動,使得先導化合物的篩選變得前所未有的快捷和高效。其實施過程是在傳統(tǒng)組合化學的基礎上,將一個具體的化合物與一段獨特序列的DNA在分子水平鏈接(即對小分子化合物進行DNA編碼)?;衔锏慕Y構單元與DNA序列存在一一對應關系。在與相應靶點進行親和篩選后,就可以通過對DNA序列的識別從而識別化合物的結構信息,然后將“ 被翻譯“的化合物進行合成,與靶標進行活性確認,從而得到”先導化合物“ 。有效解決了組合化學產(chǎn)生的巨型化合物庫無法用于先導化合物篩選的問題。
而現(xiàn)在Dr.Lerner課題組主要專注于抗體療法的發(fā)展和開發(fā)抗體篩選的平臺,直接篩選出功能性抗體,并開發(fā)各種新穎的抗體。此外,腫瘤免疫和DNA編碼化合物庫的研究也仍然是研究的方向之一。
楊卓學長自己的研究方向之一是酵母表面展示。酵母表面展示可將外源蛋白連接在酵母的細胞壁上,噬菌體展示很相似,但是因為酵母是真核細胞,具有一些特別的優(yōu)勢。另一個方向是針對腫瘤細胞的特異性糖修飾發(fā)展相應的抗體療法。
我們還向?qū)W長們了解了如何申請scripps,學長學姐告訴我們申請Scripps所要求的個人陳述與研究經(jīng)歷十分重要,并且需要提前和教授有所交流熟悉,這些都對申請有較大幫助。另外,暑期科研等經(jīng)歷也十分有幫助。在日常的科研中,學長提醒我們一定要明確自己的工作,合理安排實驗以及工作要細致。
之后我們參觀了Wu Lab, Lerner Lab和Sharpless Lab的實驗室,實驗儀器和設備與國內(nèi)相比并無較大差別。但是由于與國內(nèi)相比課題組的人較少,所以實驗室的人均空間更大,顯得更加寬敞。此外,美國的實驗室給人感覺更注重安全問題,各種安全標語與實驗安全培訓顯得更加專業(yè)。
總體來說,scripps的科研環(huán)境和各個領域的“大師”們都給我們留下了深刻的印象,同時也成為了我們?nèi)蘸笈^斗的目標之一。
(韓伯陽)
(五)CrownBio公司
當?shù)貢r間8月12日下午,我們一行來到了CrownBio公司。公司成員熱情地接待了我們,并為我們介紹了公司的主要情況。
CrownBio是一家知名生物技術公司,是一家致力于將精準醫(yī)學變成現(xiàn)實的尖端轉(zhuǎn)化醫(yī)學技術公司,協(xié)助全球生物醫(yī)藥公司解決部分當今腫瘤學、心血管及代謝疾病藥物研發(fā)中的最緊迫的挑戰(zhàn),為藥物開發(fā)帶來清晰未來。其領先的癌癥及代謝疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學平臺協(xié)助客戶加速新藥研發(fā)項目。CrownBio開發(fā)了世界領先的臨床前藥效模型,提供體內(nèi)和體外檢測服務及臨床前研發(fā)產(chǎn)品。
?
公司經(jīng)理Jane為我們介紹了公司概況,并且詳細介紹了公司龐大的模型數(shù)據(jù)庫,包括人源化模型和鼠源藥效藥代模型等公司主要項目。
免疫治療目前逐漸成熟,但是開發(fā)新的免疫腫瘤學藥物仍然面臨很多挑戰(zhàn),其中之一就是缺乏可應用于免疫治療研究的臨床前模型,包括擁有人源化免疫系統(tǒng)的模型。此類模型是用于評價新的人類抗癌藥物的最新銳平臺。Jane為我們詳細介紹了HuMice,這種模型能夠在帶有人源藥物靶點的免疫健全小鼠中體內(nèi)評價特異性人生物療法的藥效,可以利用對應的人源蛋白取代鼠源靶點蛋白,提供適用于PD-1,CTLA-4等的人源免疫治療靶點模型。
除此之外,免疫療法在多種癌癥類型上帶來了大量治療上的突破的同時,為應對進一步開發(fā)中的挑戰(zhàn)并推進抗腫瘤免疫治療的研究,急需新的臨床前免疫腫瘤學模型,包括擁有健全小鼠免疫系統(tǒng)的藥效和藥動模型來改進在免疫缺陷小鼠上進行的研究。這些模型利用免疫健全小鼠分析癌癥治療,為新藥的初始藥效研究及臨床前實驗提供了優(yōu)秀工具。Jane為我們介紹了MuMice,MuMice模型是轉(zhuǎn)基因小鼠或致癌物誘導的小鼠自發(fā)腫瘤的同種移植模型,將具有更高預測性的親代腫瘤模型與簡單、穩(wěn)定的包括藥效和藥動實驗在內(nèi)的藥理學研究完美結合。
周德敏院長也出席了此次會議,并且為我們補充介紹了相關知識,同學們聽的非常認真,并積極提出了自己的問題,對于生物技術公司有了更進一步的了解。
之后公司人員帶領同學們觀看了體內(nèi)實驗實驗室的宣傳片,并且參觀了體外實驗實驗室,介紹了各種儀器與相關實驗,同學們踴躍提問,充滿求知欲。與學校的動物部相比,公司的動物培養(yǎng)更加嚴格,對實驗人員的要求也更高。整個公司成員之間相處的氛圍非常融洽,所有人一起努力使團體進步。這些都使我們對未來的職業(yè)生涯有了更深刻的認識。在科研儀器方面,大部分與學校的儀器類似,都是我們使用過的熟面孔,也有不少學校里不太常見的儀器或者是性能更加全面的儀器,比如更加精細的3D建模軟件。
(彭祎瑋)
此次暑期交流訪學活動,讓同學們對國外頂級高校、研究所、生物技術公司有了更加直觀、全面的了解,加深了學生們對世界一流藥學教育的認識,拓展了國際視野,提升了專業(yè)技能、英語水平和跨文化交流能力,從而激勵同學們今后更加努力地學習,明確發(fā)展方向,為更加美好的未來努力奮斗。
(統(tǒng)稿:李曉菲?董甦偉)
2019年8月4日-8月13日,藥學院師生暑期訪學交流團赴美國加州進行為期十天的學習交流,此次訪學活動由藥學院2015級、2016級、2017級、2018級的15名學生參加,化學生物學系主任董甦偉研究員和院辦李曉菲老師帶隊。
(一)加州大學伯克利分校(UCB)
加州大學伯克利分校Richmond Sarpong教授課題組是此次訪學的第一站。Sarpong?教授的研究興趣為復雜天然產(chǎn)物的全合成研究,他是美國合成化學界新一代的重要代表人物之一。近年來,他的課題組取得了杰出的成績,在國際上許多尖端刊物發(fā)表了很有影響力的學術論文,包括在Nature、Nature Chemistry、JACS?和?ACIE?發(fā)表了幾十篇論文。
Sarpong教授在百忙之中熱情的接待了我們,在近半小時的office hour中,老師用極其平易近人的英語就自己的成長經(jīng)歷、教學觀念等問題進行了分享,還粗略探討了不少學科的前沿進展。交流氣氛友好熱烈。
交談中,老師問我們有多少人打算成為“professor”,然而大家都羞于開口。老師顯然很能理解同學們在此問題上的膽怯,于是分享了自己的成長經(jīng)歷:
他本科以前一直在非洲求學,輾轉(zhuǎn)各地,孜孜以學。那時他的規(guī)劃僅僅是成為他父親一樣的醫(yī)生。但在瑪卡萊斯特學院完成本科教育后,對化學的強烈興趣使他期待成為一名大學老師——僅僅是專心教學的良師,而非研究人員。最終,在經(jīng)歷過普林斯頓的PhD教育后,他才終于意識到,自己最適合的,的確是在這樣的大平臺上,拓寬人類認知的邊界。
一方面,這樣的經(jīng)歷使老師很能理解我們的彷徨:夢想會隨長大而變小,但是會隨成長而一同膨脹。另一方面,這樣的成長經(jīng)歷使Sarpong老師尤為關心下一代的成長:據(jù)帶我們參觀的學長介紹,Sarpong實驗室主動承擔了社區(qū)的科普教育,研究生們會去到附近的小學,向孩子們從酸堿鹽開始,講述分子世界的瑰麗神奇;老師本人則負責伯克利化學系本科生核心課程,有機化學的講解;實驗室文化建設的方面也盡力為年輕科研工作者的成長保駕護航,一方面積極地對歷屆畢業(yè)生的手稿筆記進行整理歸檔,以為后來者提供借鑒,另一方面限制工作時長,保障物質(zhì)待遇,讓研究人員健康、高效地專注學術。
董甦偉老師與Sarpong 聊起了伯克利的教學方法。據(jù)介紹,伯克利的同學一學期不超過四門課(包括實驗),但是每一門都會是一場硬仗。有機一周只有三個課時,分別放在星期一三五。每節(jié)課后配置約五小時的任務,包括比照考試難度和模式的作業(yè),和對下次課詳盡的預習。上課的時候不會太強調(diào)基礎的知識,而是會提供很多供大家思考的問題,在短短50分鐘內(nèi)碰撞出激烈的火花——這些問題一般不會是書上配套的思考題,因為學生會嫌太基礎。
偶爾還有一些大型的任務,比如讓學生針對某一課題組的研究方向與成果做綜述與當堂展示。老師還向我們展示了一份學生作品——幾年前,一個學生在這項任務中展示了Sarpong的實驗室進展,還做了一份海報。這份海報老師一直留著。
我們還請教了老師一些專業(yè)性的問題。老師的主攻領域是天然產(chǎn)物全合成。據(jù)該實驗室的學長介紹到,這樣的研究既具有很強的現(xiàn)實經(jīng)濟意義——能讓一些生物活性良好,但產(chǎn)率不忍直視的藥物進入市場,造?;颊?;也具有很重要的學術價值,因為一個合成過程的提出可以啟發(fā)其他合成工作者,并且為機理等研究提供可靠的一手資料。比如老師的實驗室在研究合成工藝的同時,也在利用該過程的經(jīng)驗和實驗結果,碳碳鍵活化和碳氫鍵官能團化的。
所以有同學問道,做了這么久的有機反應,老師會不會對周圍基團對反應的影響有一些獨到的見解。但是很可惜,老師只是謹慎地表示,目前為止這仍是一個邊走邊看,做了才知道的問題。
也有同學好奇計算機輔助有機合成的前景。很遺憾的是,這并不是老師的專長領域,并且就老師看來,這條路目前仍然道阻且長。不要說周圍基團變來變?nèi)チ?,就是體系里其他物質(zhì)的影響,都會非常復雜,對結果影響很大,遠超出計算機能模擬的程度。雖然機器學習的方法可能有幫助,但是一方面樣本量很小,另一方面數(shù)據(jù)準確性堪憂(誰也不知道做實驗的人是否有紕漏)。所幸現(xiàn)在該領域已經(jīng)有了共建共享的數(shù)據(jù)庫。但是我們只能用它來訓練ai,卻并不能看到里面的數(shù)據(jù)。
Sarpong教授的時間很寶貴,在一番親切地交談后,甦偉老師不得不示意我們勿再叨擾。是時候離開了。加州的陽光很好,伯克利的塔影靜默在背后。
聽說在塔頂能直接看到金門大橋。不知這一行人中,誰能有幸登上去,親眼觀覽這般的風光。
(鄧鎮(zhèn)豐)
(二)加州大學洛杉磯分校(UCLA)& 美國加州納米技術研究院(CNSI)
加州大學洛杉磯分校(University of California, Los Angeles)簡稱UCLA?,是世界著名的公立研究型大學?,環(huán)太平洋大學聯(lián)盟成員. 截止2017年,UCLA的教職員和畢業(yè)生中共有24位諾貝爾獎得主、4位圖靈獎得主、3位菲爾茲獎得主、31位麥克阿瑟天才獎得主和7位普利策獎得主。
加州大學洛杉磯分校最古老的四幢教學樓:學院圖書館、羅伊斯禮堂、物理生物樓和化學樓(即如今的鮑威爾圖書館(Powell Library)、羅伊斯禮堂(Royce Hall)、人文樓和海恩斯館)在1.6平方公里的校園里的一處四方形的庭院里兩兩相望。我們一行人在UCLA參觀交流時,正逢其100周年紀念日。校慶之際,學校驕傲地豎起了許多牌子,宣傳自己具有開創(chuàng)性,在全美綜合排名第一位。
美國加州納米技術研究院即CNSI指California NanoSystems Institute, 其宗旨為利用公共和私人投資進行學科交叉,進行納米科學研究,將科學發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為知識驅(qū)動的商業(yè)企業(yè),并培養(yǎng)下一代科學家和工程師。
在董甦偉老師的聯(lián)系下,接待我們的是加州大學洛杉磯分校藥學系的助理教授孟幻老師,孟幻教授同時也在CNSI、瓊森綜合癌癥中心和杜氏肌營養(yǎng)不良中心任教職。孟幻教授為我們的到訪安排了豐富的內(nèi)容。
他邀請他的朋友夏天教授為我們做了主題為“納米科技的應用與潛在對健康領域的沖擊”的報告。夏教授介紹了納米科技的概念以及無所不在的廣泛應用。我們十分關心的在生物健康領域主要應用為:生物成像、給藥、轉(zhuǎn)基因等。他重點介紹了GO(石墨烯氧化物)的一些應用,利用GO的特性,可以像刀一樣直接插入來殺死抗藥性細菌。但納米技術會造成許多環(huán)境問題:殘留的納米顆粒對生物的危害。目前主要用斑馬魚(胚胎)研究水體中的毒理學,利用Robotic pick and plate system,可以快速對大量個體測試;動物實驗表明稀土中部分納米元素在研究前沒有被確定,但研究后卻發(fā)現(xiàn)是高毒性的。他的講解展示了納米科技廣泛的應用前景,以及對安全性的考量及該研究的社會責任感。
之后,我們又就相關技術細節(jié),以及納米技術應用的可行性與夏教授進行了交流和探討。
孟幻教授也介紹了他的研究工作:用Silicasome Nanoparticle Platform治療胰腺癌。胰腺癌有表征晚、轉(zhuǎn)移快、成因復雜等特性,使得其難以治療。傳統(tǒng)的治療方法有兩個——Gemcitabine和Folfirinox,前者毒性低但效果差,后者效果好但毒性高。納米科技則可用于降低毒性和提高藥效。孟幻教授的工作是將藥物包裹進硅元素的納米顆粒,讓其在到達腫瘤前不溢出來增強藥效,減小毒性,并應用營養(yǎng)供給途徑來更高效地給藥。
他的報告給了我們一個納米科技應用于臨床的具體例子,也展示出了納米科技在這方面的巨大潛能。
孟幻教授還邀請了他實驗的博士后和北醫(yī)去的訪問學者與我們一起進行了交流,給我們答疑解惑。Sean Allen主要分享了他的研究經(jīng)歷以及科研路上的心得。
他一路嘗試了很多領域,從本科的生物、精神生物到讀博時第一年的先后嘗試了化學、AI輔助化學以及納米技術,他也在諸多嘗試中找到了自己真正感興趣的事物。
也因此,他一方面希望我們多嘗試接觸,直到找到自己真正熱愛的事物;一方面希望我們學無止境。現(xiàn)在不知道什么知識將來能用上,所以多多益善;將來進入科研后還會要更頻繁、更多地學習新知識。但也要現(xiàn)實一些,要對自己想做的和能承受的有一定預估。
他特意強調(diào)了交流的重要性:有的組里人們不會互相分享點子,因為害怕別人竊取自己的主意;而好的交流其實才能促進研究,才能產(chǎn)生更好的點子。
他的分享讓我們在科研之路上多了一份靈性的思考與堅持的韌性。
Michael Emami第一年就進入實驗室做科研,盡管不是很喜歡實驗室的方向,但他仍然堅持下去,也很高興能學習不同的知識。他還進行了兩次去英國的暑研,分別做肌肉和蛋白純化,同樣盡管不喜歡后者,但也從中學習了許多技術。他告訴我們在整個過程中會承受很大的壓力,這一切都需要個人意志來堅持下去。
他的演講中還有另一個讓我們受益匪淺的內(nèi)容,就是申請學校的建議。申請之前與成功后的面試期間需要了解至少兩個pi,詢問組里最年長的學生,并想想自己是否適合于組的環(huán)境。另外他給申請時的材料進行了總結:
-最重要的:SOP(個人陳述statement of purpose),要表明你為什么要選擇這個學校,有申請領域的研究經(jīng)歷是最好的;
?????? -也很重要的:推薦信(Recommendation);
?????? -近些年很多學校會關注的:多樣性——即你能否增加學校學生的多樣性;
?????? -次不重要的:GPA,但要注意不要在申請領域的科目分數(shù)太低;
?????? -最不重要的:GRE(筆者加:托福雅思),這是作為底線的考察。
?????? 通過交流讓我們明白:要堅持深入領域,學習到更多東西,既避免走彎路,同時能讓科研路有深度。
午飯過后,孟幻教授帶我們參觀了CNSI大樓內(nèi)部,以下幾點讓大家感觸頗深:
?????? 首先,作為一個以成果轉(zhuǎn)化為重要目標的學院,大樓內(nèi)有一層租用給初創(chuàng)公司,雖然以一兩年為租用時期從而流動性強,但也正因如此才加大了與外界公司的接觸面,方便成果轉(zhuǎn)化。
?????? 其次,孟幻教授介紹過里面購買了一整套某公司的儀器,該公司便直接派人進駐實驗室負責管理儀器。同時,其它很多儀器都有專人負責,既讓儀器的利用效率提高、安全責任落實得更好,同時減輕了科研人員的負擔。
?????? 第三,CNSI以及美國許多其它高校院所都可以用實驗室資金直接購買新的實驗室,并招到更多學生。這樣的好處在于可以更靈活地管理實驗室,并能讓實驗室人員更加珍惜資源、認真工作。
此行讓我們感觸最深的是CNSI的學科交叉。我們對其開創(chuàng)性、學科交叉的程度、促進轉(zhuǎn)化的力度,都有了全新的認知。這里云集了物理、機械、化學、生物、計算機等等各個領域的專家和實驗室。整棟大樓配備完善的連廊系統(tǒng),連接了不同學科、公司的實驗室,讓不同實驗室的溝通交流變得更加方便,同時也是學科交叉的良好象征和體現(xiàn)。頗有一種“大科學時代來臨”的感覺,十分震撼。
(劉凝豐)
(三)加州理工學院(CalTech)
位于洛杉磯東北郊Pasadena的加州理工學院(CalTech)成為了我們本次加州行的第三站。這座創(chuàng)立于1891年的私立研究型大學,出了73位諾獎得主。其知名校友包括鮑林、Francis Arnold、R. H. Grubbs、錢學森等。學校的強勢專業(yè)有物理、數(shù)學、化學、生物、計算機等,為美國乃至全世界培養(yǎng)了大批優(yōu)秀人才。
在參訪過程中,我們有幸邀請到了熱情開朗的本校大三學生Lily為我們進行講解,分享她的大學生活。由于同學們對美國大學的住宿條件十分好奇,Lily首先為我們展示了她的住處——具有本校特色的“House”,包括了雙人宿舍、餐飲區(qū)、娛樂區(qū)以及集體活動區(qū),在學習之余,同一“House”里的成員可以自行策劃多種活動,增進成員友誼并豐富課余生活。
Lily還向我們介紹了她的學習經(jīng)歷,我們得知,加洲理工每一年的“Freshman”僅有兩百余人,在經(jīng)歷一年的適應學習后才會決定自己的興趣方向,對專業(yè)知識進行更深入的探索。每個學年分為三個學期,每個學期又包含10周的課程,部分課程的考核可開卷自主完成,如此寬松的考核規(guī)則更要求學生擁有更強的自我管理、自我約束的能力。
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我們還有幸邀請了從北大畢業(yè),現(xiàn)于CalTech Arnold課題組中從事博士后研究的Yang Yang學長帶我們參觀了他現(xiàn)在工作的實驗室。我們對Francis Arnold教授的研究領域—— “酶的定向轉(zhuǎn)化”有了一定的了解:Arnold 通過對枯草桿菌蛋白酶的研究,發(fā)現(xiàn)了一種比原始酶更高效催化反應的變體,這種變體已應用于藥品制造、可再生能源及環(huán)保等行業(yè),由于她在酶的定向催化領域的巨大貢獻,她獲得了2018年的諾貝爾化學獎。接下來,我們又遇到了另一位北大畢業(yè)的師兄Yan Xu,他目前在Grubbs的實驗室中從事研究工作,他為我們講解了Grubbs實驗室的主要研究方向及成果。其中包括多聚物的聚合反應的催化以及烯烴復分解反應高效催化劑的發(fā)現(xiàn),兩位學長詳盡而周全的的講解,拓展了我們的知識面,前沿基礎科學的巨大進展使我們興奮不已,激發(fā)了我們想要在未來將基礎科學成果與藥學研究結合的熱情。
作為知識擴展,我們對Grubbs實驗室和Arnold實驗室的研究進行了一個更穩(wěn)全面的了解,Grubbs該實驗室的方向主要包括如下3個:
1. 金屬的合成及其機理
Grubbs小組研究了設計和合成用于有機和聚合物合成的催化劑相關的基本有機金屬化學,其中以烯烴為研究的熱點。該課題組開發(fā)了一系列釕催化劑,這為烯烴化合的廣泛應用打開了新的大門。為了使得這些催化劑能夠得到廣泛的應用,實驗室致力于提高其對官能團的耐受性及其易用性。這些催化劑得到發(fā)展的基礎是對其反應機理的詳細了解,因而目前Grubbs課題組正在繼續(xù)努力以進一步改進和擴大這些催化劑的使用。目前正在進行的研究包括配體和新的過渡金屬絡合物的合成,以及對控制這些催化劑活性和選擇性的機械特性的持續(xù)研究。
2. 有機合成
近年來,許多基于烯烴轉(zhuǎn)位的轉(zhuǎn)化在有機合成中變得非常重要,目前應用最廣泛的方法是閉合環(huán)轉(zhuǎn)位(RCM)形成各種環(huán)烯烴。該小組目前的重點是研究如何合成更為活躍和選擇性的系統(tǒng)。目前正在研制RCM中具有高對映選擇性和交叉轉(zhuǎn)位中具有高立體選擇性的催化劑。其他金屬催化反應包括氧化和串聯(lián)轉(zhuǎn)位/氧化也是主要研究領域之一。
3. 聚合物的合成
開環(huán)轉(zhuǎn)位聚合(ROMP)允許合成具有受控結構的高功能化聚合物,通過調(diào)整釕基轉(zhuǎn)位催化劑的結構,ROMP提供的機會大大擴大。該實驗室致力于開發(fā)一些方法來制備具有廣泛功能的環(huán)烯烴、交替共聚物和多嵌段共聚物,這些新材料的性能和應用目前正在探索中。
Arnold實驗室的研究方向主要包括下面幾個部分
1. 擴大酶活性:在機械原理的驅(qū)動下,該課題組將現(xiàn)有的各種蛋白質(zhì)及其多樣化的功能應用于新的化學反應。
2. 靶向生物催化:課題組正在致力于構建一種酶,使其能催化合成具有生物活性的化合物。
3. 蛋白質(zhì)工程:從定向進化到機器學習,課題組正在繼續(xù)開發(fā)新的蛋白質(zhì)工程方法。
(朱岳峰)
(四)斯克里普斯研究所(The Scripps Research Institute)
8月12日,我們到達了位于圣地亞哥的頗負盛名的Scripps研究所(The Scripps Research Institute),進行交流學習。
Scripps研究所又稱斯克里普斯研究學院,由著名慈善家Ellen Browning Scripps創(chuàng)辦于1924年,是一所私立的非營利性生物醫(yī)學研究機構。Scripps的基礎研究涵蓋免疫學、分子和細胞生物學、化學、神經(jīng)科學、自身免疫性疾病、心血管病學、病毒學和合成疫苗的發(fā)展。Scripps在這些學科領域的研究均獲得國際上的公認,其中以在生物分子的基本結構和設計方式的研究方面表現(xiàn)尤為突出,是少數(shù)幾個世界領先的中心之一。
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