SCIENCE子刊：周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制病毒感染的作用靶點(diǎn)和機(jī)制，...
北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶點(diǎn)和機(jī)制，成果“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”發(fā)表在SCIENCE子刊《Science Advances》上，有助于揭開(kāi)傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。
引發(fā)流感、艾滋病、埃博拉出血熱等致命性傳染病的病毒時(shí)刻危害著人類健康，緣于人類對(duì)病毒認(rèn)識(shí)的局限，限制了相關(guān)抗病毒藥物的研發(fā)。我國(guó)擁有悠久的中草藥歷史，在數(shù)千年的文化傳承和歷史積淀過(guò)程中，收錄并記載了許多如板藍(lán)根、柴胡、葛根等與抗病毒功能相關(guān)的天然中草藥。北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注這類中藥究竟有沒(méi)有抗病毒活性？如果有，其抗病毒的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？基于這樣的物質(zhì)基礎(chǔ)能否促進(jìn)人類對(duì)病毒感染過(guò)程及調(diào)控的認(rèn)識(shí)，甚至開(kāi)發(fā)出新型抗病毒藥物？為回答以上問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)集中于病毒-宿主細(xì)胞識(shí)別、膜融合過(guò)程,借助于中藥所富含的天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)了三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶點(diǎn)和機(jī)制，有助于新型抗病毒藥物的研發(fā)。
三萜是一類以疏水五環(huán)骨架為特征的次生植物代謝物，通常認(rèn)為是植物防御病原體感染的重要化學(xué)成分，廣泛存在于自然界，也推測(cè)是民間藥物中具有重要生物活性的成分，但其真實(shí)性及分子機(jī)制尚待闡明。周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)基于本課題組和他人發(fā)現(xiàn)的齊墩果酸、合歡酸、白樺脂酸等三萜天然產(chǎn)物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基礎(chǔ)，最新發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)同樣抑制埃博拉病毒的感染。為了揭示這類三萜天然產(chǎn)物廣譜拮抗病毒感染的作用機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)以三萜先導(dǎo)物為母核、以構(gòu)效關(guān)系為引導(dǎo)，巧妙設(shè)計(jì)了末端兼帶炔基和光交聯(lián)基團(tuán)的可溶性分子探針，繼而與病毒/細(xì)胞培養(yǎng)液共孵育、光照激活，實(shí)現(xiàn)了三萜探針與靶蛋白共價(jià)交聯(lián)，之后通過(guò)與含疊氮基團(tuán)的生物素Click反應(yīng)，最后捕獲、富集和質(zhì)譜組學(xué)證實(shí)交聯(lián)蛋白為病毒膜蛋白。更進(jìn)一步研究人員對(duì)三萜先導(dǎo)物-病毒蛋白復(fù)合物進(jìn)行氨基酸替換、SPR和核磁共振綜合分析，解析出三萜先導(dǎo)物結(jié)合到一個(gè)稱為HR2的七肽片段，并覆蓋其螺旋構(gòu)型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋樣序列，其通過(guò)與相鄰的、由另一個(gè)高度保守的呈α螺旋樣序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚體發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，拉近病毒與細(xì)胞膜進(jìn)而促進(jìn)其融合。三萜化合物正是通過(guò)其疏水五環(huán)骨架覆蓋在HR2螺旋表面，阻礙了病毒-細(xì)胞膜融合所依賴的、HR1-HR2親和導(dǎo)致三聚體發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)形成這一保守路徑，從而表現(xiàn)出廣譜的抗病毒活性，也使HR2從被認(rèn)為是一個(gè)“undruggable target”變?yōu)椤癲ruggable target”，為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的作用靶點(diǎn)和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
病毒在組成、結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性方面存在顯著差異，生命進(jìn)化史上的起源也不清楚。三萜天然產(chǎn)物的廣泛存在，特別是其通過(guò)結(jié)合病毒膜蛋白HR2賦予植物宿主自我化學(xué)防護(hù)功能，提示三萜類天然物可能是大自然調(diào)控病毒與宿主識(shí)別的進(jìn)化產(chǎn)物，為“病毒家族從一個(gè)共同祖先進(jìn)化而來(lái)”的學(xué)說(shuō)提供有力的支持，也有助于揭開(kāi)傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。我國(guó)中草藥資源豐富，其中含有豐富且結(jié)構(gòu)多樣的酚類、多酚類、單寧類、萜烯類和生物堿等天然產(chǎn)物，均是長(zhǎng)期的生物進(jìn)化和自然選擇的結(jié)果?；趥鹘y(tǒng)中草藥所含的天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)研究，有可能是探討生命本質(zhì)、認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程、進(jìn)而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥物的重要途徑。
博士研究生司龍龍為第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為通訊單位。該工作獲得了基金委、科技部多個(gè)基金項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
論文作者司龍龍博士、周德敏教授和張禮和院士
北京大學(xué)藥學(xué)院
北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶點(diǎn)和機(jī)制，成果“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”發(fā)表在SCIENCE子刊《Science Advances》上，有助于揭開(kāi)傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。
引發(fā)流感、艾滋病、埃博拉出血熱等致命性傳染病的病毒時(shí)刻危害著人類健康，緣于人類對(duì)病毒認(rèn)識(shí)的局限，限制了相關(guān)抗病毒藥物的研發(fā)。我國(guó)擁有悠久的中草藥歷史，在數(shù)千年的文化傳承和歷史積淀過(guò)程中，收錄并記載了許多如板藍(lán)根、柴胡、葛根等與抗病毒功能相關(guān)的天然中草藥。北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注這類中藥究竟有沒(méi)有抗病毒活性？如果有，其抗病毒的物質(zhì)基礎(chǔ)是什么？基于這樣的物質(zhì)基礎(chǔ)能否促進(jìn)人類對(duì)病毒感染過(guò)程及調(diào)控的認(rèn)識(shí)，甚至開(kāi)發(fā)出新型抗病毒藥物？為回答以上問(wèn)題，該團(tuán)隊(duì)集中于病毒-宿主細(xì)胞識(shí)別、膜融合過(guò)程,借助于中藥所富含的天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)了三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶點(diǎn)和機(jī)制，有助于新型抗病毒藥物的研發(fā)。
三萜是一類以疏水五環(huán)骨架為特征的次生植物代謝物，通常認(rèn)為是植物防御病原體感染的重要化學(xué)成分，廣泛存在于自然界，也推測(cè)是民間藥物中具有重要生物活性的成分，但其真實(shí)性及分子機(jī)制尚待闡明。周德敏、張禮和研究團(tuán)隊(duì)基于本課題組和他人發(fā)現(xiàn)的齊墩果酸、合歡酸、白樺脂酸等三萜天然產(chǎn)物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基礎(chǔ)，最新發(fā)現(xiàn)這類物質(zhì)同樣抑制埃博拉病毒的感染。為了揭示這類三萜天然產(chǎn)物廣譜拮抗病毒感染的作用機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)以三萜先導(dǎo)物為母核、以構(gòu)效關(guān)系為引導(dǎo)，巧妙設(shè)計(jì)了末端兼帶炔基和光交聯(lián)基團(tuán)的可溶性分子探針，繼而與病毒/細(xì)胞培養(yǎng)液共孵育、光照激活，實(shí)現(xiàn)了三萜探針與靶蛋白共價(jià)交聯(lián)，之后通過(guò)與含疊氮基團(tuán)的生物素Click反應(yīng)，最后捕獲、富集和質(zhì)譜組學(xué)證實(shí)交聯(lián)蛋白為病毒膜蛋白。更進(jìn)一步研究人員對(duì)三萜先導(dǎo)物-病毒蛋白復(fù)合物進(jìn)行氨基酸替換、SPR和核磁共振綜合分析，解析出三萜先導(dǎo)物結(jié)合到一個(gè)稱為HR2的七肽片段，并覆蓋其螺旋構(gòu)型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋樣序列，其通過(guò)與相鄰的、由另一個(gè)高度保守的呈α螺旋樣序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚體發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，拉近病毒與細(xì)胞膜進(jìn)而促進(jìn)其融合。三萜化合物正是通過(guò)其疏水五環(huán)骨架覆蓋在HR2螺旋表面，阻礙了病毒-細(xì)胞膜融合所依賴的、HR1-HR2親和導(dǎo)致三聚體發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)形成這一保守路徑，從而表現(xiàn)出廣譜的抗病毒活性，也使HR2從被認(rèn)為是一個(gè)“undruggable target”變?yōu)椤癲ruggable target”，為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的作用靶點(diǎn)和先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。
病毒在組成、結(jié)構(gòu)和復(fù)雜性方面存在顯著差異，生命進(jìn)化史上的起源也不清楚。三萜天然產(chǎn)物的廣泛存在，特別是其通過(guò)結(jié)合病毒膜蛋白HR2賦予植物宿主自我化學(xué)防護(hù)功能，提示三萜類天然物可能是大自然調(diào)控病毒與宿主識(shí)別的進(jìn)化產(chǎn)物，為“病毒家族從一個(gè)共同祖先進(jìn)化而來(lái)”的學(xué)說(shuō)提供有力的支持，也有助于揭開(kāi)傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。我國(guó)中草藥資源豐富，其中含有豐富且結(jié)構(gòu)多樣的酚類、多酚類、單寧類、萜烯類和生物堿等天然產(chǎn)物，均是長(zhǎng)期的生物進(jìn)化和自然選擇的結(jié)果?；趥鹘y(tǒng)中草藥所含的天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)研究，有可能是探討生命本質(zhì)、認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程、進(jìn)而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥物的重要途徑。
博士研究生司龍龍為第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為通訊單位。該工作獲得了基金委、科技部多個(gè)基金項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
論文作者司龍龍博士、周德敏教授和張禮和院士
北京大學(xué)藥學(xué)院
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