劉合力研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表自閉癥相關(guān)分子的研究進(jìn)展
??
2018年1月18日，我院國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉合力研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上在線發(fā)表了題為“Structural basis of SALM5-induced PTPδdimerization for synaptic differentiation”的研究論文。該研究首次解析了自閉癥相關(guān)糖蛋白SALM5及其與受體PTPδ的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了SALM5蛋白以二體為功能單位結(jié)合受體PTPδ并誘導(dǎo)神經(jīng)突觸分化的新機(jī)制。
自閉癥（Autism），又稱孤獨(dú)癥，是一種廣泛發(fā)育障礙性疾病，以社會(huì)交往障礙、語言發(fā)育障礙、刻板重復(fù)的行為方式為基本臨床特征，迄今為止其發(fā)病原因和致病機(jī)制仍不清楚。SALM5 (synaptic adhesion molecule 5) 是一種與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASDs) 相關(guān)的重要分子，可以通過結(jié)合受體酪氨酸磷酸酶(LAR-RPTPs) 家族成員從而誘導(dǎo)突觸前膜的分化，在突觸形成中扮演著重要角色。但SALM5與LAR-RPTP相互作用并誘導(dǎo)突觸分化的機(jī)理尚未解決。
劉合力團(tuán)隊(duì)利用分子生物學(xué)手段及蛋白質(zhì)X-射線晶體學(xué)技術(shù)解析了SALM5及SALM5/PTPδ復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，直觀地展示了SALM5及PTPδ在突觸間的相互作用模式：區(qū)別于LAR-RPTPs受體家族的其他配體，兩個(gè)SALM5分子主要通過LRR結(jié)構(gòu)域反向平行堆積而形成具有二重對(duì)稱性的二體；SALM5二體作為橋梁連接兩個(gè)分開的PTPδ分子，從而形成化學(xué)計(jì)量比為2:2的異源四聚體?；诰w結(jié)構(gòu)，作者進(jìn)一步設(shè)計(jì)了SALM5以及受體PTPδ的相關(guān)突變體，通過化學(xué)交聯(lián)、超速離心分析及異源突觸形成等實(shí)驗(yàn)證明了SALM5的二聚化是其發(fā)揮誘導(dǎo)突觸分化功能的前提，并通過表面等離子體共振技術(shù)及細(xì)胞免疫熒光等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并確證了蛋白相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。該研究不僅首次解析了SALM蛋白家族成員的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了SALM5發(fā)揮生物學(xué)功能的基本單位，而且提出了受體PTPδ在神經(jīng)突觸分化中跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，這將為進(jìn)一步確證SALM5/LAR-RPTPs信號(hào)復(fù)合體為自閉癥的藥物靶標(biāo)奠定基礎(chǔ)。
以上研究工作得到北京大學(xué)“百人計(jì)劃”項(xiàng)目的資助。六年制碩士研究生林兆晗為本論文的第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一責(zé)任通訊單位。
論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-017-02414-2
（劉建梅 供稿）
??
2018年1月18日，我院國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉合力研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上在線發(fā)表了題為“Structural basis of SALM5-induced PTPδdimerization for synaptic differentiation”的研究論文。該研究首次解析了自閉癥相關(guān)糖蛋白SALM5及其與受體PTPδ的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了SALM5蛋白以二體為功能單位結(jié)合受體PTPδ并誘導(dǎo)神經(jīng)突觸分化的新機(jī)制。
自閉癥（Autism），又稱孤獨(dú)癥，是一種廣泛發(fā)育障礙性疾病，以社會(huì)交往障礙、語言發(fā)育障礙、刻板重復(fù)的行為方式為基本臨床特征，迄今為止其發(fā)病原因和致病機(jī)制仍不清楚。SALM5 (synaptic adhesion molecule 5) 是一種與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASDs) 相關(guān)的重要分子，可以通過結(jié)合受體酪氨酸磷酸酶(LAR-RPTPs) 家族成員從而誘導(dǎo)突觸前膜的分化，在突觸形成中扮演著重要角色。但SALM5與LAR-RPTP相互作用并誘導(dǎo)突觸分化的機(jī)理尚未解決。
劉合力團(tuán)隊(duì)利用分子生物學(xué)手段及蛋白質(zhì)X-射線晶體學(xué)技術(shù)解析了SALM5及SALM5/PTPδ復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，直觀地展示了SALM5及PTPδ在突觸間的相互作用模式：區(qū)別于LAR-RPTPs受體家族的其他配體，兩個(gè)SALM5分子主要通過LRR結(jié)構(gòu)域反向平行堆積而形成具有二重對(duì)稱性的二體；SALM5二體作為橋梁連接兩個(gè)分開的PTPδ分子，從而形成化學(xué)計(jì)量比為2:2的異源四聚體?；诰w結(jié)構(gòu)，作者進(jìn)一步設(shè)計(jì)了SALM5以及受體PTPδ的相關(guān)突變體，通過化學(xué)交聯(lián)、超速離心分析及異源突觸形成等實(shí)驗(yàn)證明了SALM5的二聚化是其發(fā)揮誘導(dǎo)突觸分化功能的前提，并通過表面等離子體共振技術(shù)及細(xì)胞免疫熒光等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)并確證了蛋白相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn)。該研究不僅首次解析了SALM蛋白家族成員的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了SALM5發(fā)揮生物學(xué)功能的基本單位，而且提出了受體PTPδ在神經(jīng)突觸分化中跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新機(jī)制，這將為進(jìn)一步確證SALM5/LAR-RPTPs信號(hào)復(fù)合體為自閉癥的藥物靶標(biāo)奠定基礎(chǔ)。
以上研究工作得到北京大學(xué)“百人計(jì)劃”項(xiàng)目的資助。六年制碩士研究生林兆晗為本論文的第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一責(zé)任通訊單位。
論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-017-02414-2
（劉建梅 供稿）
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com