陳浩課題組在《美國科學(xué)院院報》上報道細(xì)菌體內(nèi)精準(zhǔn)識別重金屬鎘離子的一種新機(jī)制
金屬離子在所有生命體系中都發(fā)揮著其他化學(xué)物質(zhì)所不能替代的重要作用。它們中有些作為生物大分子的信號因子和輔助催化因子，有些是生物大分子的重要結(jié)構(gòu)組成部分，參與生命體系中的各種氧化還原反應(yīng)、水解反應(yīng)、重排反應(yīng)和電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)等。研究揭示，只有適宜濃度的金屬離子才能保證生命體系的正常生理活動。因此，生物體還需要保持體內(nèi)各種金屬離子的動態(tài)平衡。一旦這種平衡被擾動，即使是那些有益的或者是生命體必需的金屬離子也會產(chǎn)生強(qiáng)烈的毒害作用。這樣以來，有效監(jiān)測和調(diào)節(jié)金屬離子在細(xì)胞體內(nèi)的濃度就顯得格外重要。隨著自然界的演化，生命體系也進(jìn)化出能有效區(qū)分、利用和排除不同金屬離子的機(jī)制和體系。
例如，為了應(yīng)對復(fù)雜嚴(yán)酷的外界生存條件，大多數(shù)細(xì)菌染色體中都有一套或數(shù)套金屬調(diào)控蛋白質(zhì)，它們可以調(diào)控細(xì)菌防御系統(tǒng)以抵御金屬離子的毒性或較高濃度金屬離子水平。由于上述金屬蛋白質(zhì)的保護(hù)，這些細(xì)菌可以長期生存在重金屬等污染的水質(zhì)和土壤中。這些金屬調(diào)控蛋白質(zhì)中有一類名為MerR的轉(zhuǎn)錄因子家族，在上述生理活動中表現(xiàn)出非常獨特的性質(zhì)。其家族成員可以有效地高靈敏性、高選擇性識別和結(jié)合Hg2+、Cd2+、Zn2+、Fe2+、Cu+、Ag+、Au+、Pb2+等金屬離子，并采用特殊的啟動子DNA區(qū)域扭曲調(diào)控機(jī)制，使得MerR等蛋白質(zhì)可以隨體內(nèi)金屬離子濃度變化在阻遏構(gòu)象和激活構(gòu)象之間發(fā)生轉(zhuǎn)換，啟動或關(guān)閉下游細(xì)菌防御系統(tǒng)（圖1a）。
近年來，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院配位化學(xué)國家重點實驗室的陳浩課題組在MerR蛋白家族響應(yīng)不同金屬離子信號，精準(zhǔn)進(jìn)行基因調(diào)控的分子機(jī)理研究領(lǐng)域取得了一系列進(jìn)展(Sci. Rep. 2016, 6:33391; Inorg. Chem. 2016, 55:12516; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019, 116(41):20398)。課題組利用生物大分子X射線單晶衍射、核磁共振波譜等技術(shù)詳細(xì)地在分子水平闡述了多位MerR家族成員如何利用特殊的金屬配位方式引發(fā)蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化從而識別相應(yīng)金屬離子的調(diào)控機(jī)制：CadR識別Cd(II)，MerR識別Hg(II)以及PbrR識別Pb(II)（圖1b）。研究發(fā)現(xiàn)通過進(jìn)化出特異性的單一金屬識別位點如平面三角構(gòu)型HgS3，三角錐構(gòu)型PbS3，或雙金屬協(xié)同識別位點如CdS3O+CdN3O2，MerR轉(zhuǎn)錄因子家族可以將變構(gòu)效應(yīng)從金屬結(jié)合結(jié)構(gòu)域傳遞到DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，從而誘導(dǎo)下游基因的轉(zhuǎn)錄激活。其中來自惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida）的CadR蛋白采用非對稱的雙金屬協(xié)同模型精準(zhǔn)識別鎘離子的機(jī)制在金屬轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的研究中屬首次發(fā)現(xiàn)，它額外采用了一個富含組氨酸的C端尾巴（His-tail）參與變構(gòu)調(diào)控，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步深化了人們對生物大分子結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)識。
該工作以“Selective cadmium regulation mediated by a cooperative binding mechanism in CadR”全文的形式于2019年10月8日發(fā)表于Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（2019，DOI:10.1073/pnas.1908610116）上，2019年10月18日Science雜志編輯對該研究工作進(jìn)行了點評（Science. 2019, 366(6463):321-322, DOI:10.1126/science.366.6463.321-g）。本院博士研究生劉茜醇為第一作者，胡青原為第二作者，楊金梅為第三作者。特別感謝復(fù)旦大學(xué)甘建華教授，本院王康副教授，國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施核磁系統(tǒng)劉志軍博士，中國科技大學(xué)劉揚中教授和田長麟教授對該工作的幫助和支持。該研究工作受到科技部國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃、教育部和國家自然科學(xué)基金委的資助。
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