周德敏教授課題組在生物藥物長(zhǎng)效、低免疫原性及靶向方面取得新進(jìn)展
? 國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周德敏教授課題組基于蛋白質(zhì)定點(diǎn)修飾，在在生物藥物長(zhǎng)效、低免疫原性及靶向方面取得新進(jìn)展，成功研發(fā)出利妥昔單抗-同位素定點(diǎn)偶聯(lián)的放射性靶向藥物，并通過(guò)多點(diǎn)、定點(diǎn)修飾人生長(zhǎng)激素實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效和低免疫性的目標(biāo)。這兩項(xiàng)成果分別發(fā)表在了BioconjugateChemistry（DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00412）和JournalofControlledRelease（DOI：10.1016/j.jconrel.2017.01.029）上。
蛋白質(zhì)藥物在市場(chǎng)中的比重逐年增加，引入化學(xué)修飾可以顯著改善蛋白質(zhì)藥物的原有性質(zhì)，從而提高其成藥性，傳統(tǒng)的修飾方法利用蛋白質(zhì)表面賴氨酸的端位氨基和半胱氨酸的巰基進(jìn)行修飾化學(xué)修飾。但是鑒于賴氨酸、半胱氨酸的廣泛分布，導(dǎo)致蛋白質(zhì)藥物的非定點(diǎn)、非定量修飾等異質(zhì)性進(jìn)而影響其自身功能，不利于生物藥物的一致性評(píng)價(jià)。本課題組利用基因密碼子擴(kuò)展編碼非天然氨基酸方法，實(shí)現(xiàn)了在體蛋白質(zhì)溫和、快速、高效、定量和特異的定點(diǎn)修飾，大大提高了利妥昔單抗-同位素偶聯(lián)藥物和PEG化人生長(zhǎng)激素的成藥性。
抗體-同位素定點(diǎn)偶聯(lián)的抗腫瘤藥物示意圖
為了增強(qiáng)抗體藥物的藥效，國(guó)際上一些課題組和制藥公司嘗試將劇毒小分子或者放射性同位素偶聯(lián)到抗體表面提高其殺傷腫瘤的作用。本課題組通過(guò)基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，在利妥昔單抗表面定點(diǎn)引入含疊氮基團(tuán)的非天然氨基酸，進(jìn)而通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)實(shí)現(xiàn)與攜帶放射性同位素的螯合物分子定點(diǎn)偶聯(lián)。該課題與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院楊志教授課題組合作，細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該類(lèi)新型ADC藥物，表現(xiàn)出更好的CD20-陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力和更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
多點(diǎn)、定點(diǎn)PEG化修飾的人生長(zhǎng)激素藥物示意圖
為了解決困擾人重組生長(zhǎng)激素藥物免疫原性強(qiáng)、腎清除快、血液中易被降解的缺陷，本課題組利用終止密碼子擴(kuò)展技術(shù)，在保留活性的前提下，實(shí)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素多點(diǎn)、定點(diǎn)PEG化修飾，發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素Y35，G131和K145的多點(diǎn)PEG化顯著改善生長(zhǎng)激素藥物的免疫原性、活性以及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并在垂體切除的大鼠模型中獲得了驗(yàn)證。
以上研究工作得到國(guó)家自然基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
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天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 周德敏課題組
? 國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室周德敏教授課題組基于蛋白質(zhì)定點(diǎn)修飾，在在生物藥物長(zhǎng)效、低免疫原性及靶向方面取得新進(jìn)展，成功研發(fā)出利妥昔單抗-同位素定點(diǎn)偶聯(lián)的放射性靶向藥物，并通過(guò)多點(diǎn)、定點(diǎn)修飾人生長(zhǎng)激素實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效和低免疫性的目標(biāo)。這兩項(xiàng)成果分別發(fā)表在了BioconjugateChemistry（DOI：10.1021/acs.bioconjchem.6b00412）和JournalofControlledRelease（DOI：10.1016/j.jconrel.2017.01.029）上。
蛋白質(zhì)藥物在市場(chǎng)中的比重逐年增加，引入化學(xué)修飾可以顯著改善蛋白質(zhì)藥物的原有性質(zhì)，從而提高其成藥性，傳統(tǒng)的修飾方法利用蛋白質(zhì)表面賴氨酸的端位氨基和半胱氨酸的巰基進(jìn)行修飾化學(xué)修飾。但是鑒于賴氨酸、半胱氨酸的廣泛分布，導(dǎo)致蛋白質(zhì)藥物的非定點(diǎn)、非定量修飾等異質(zhì)性進(jìn)而影響其自身功能，不利于生物藥物的一致性評(píng)價(jià)。本課題組利用基因密碼子擴(kuò)展編碼非天然氨基酸方法，實(shí)現(xiàn)了在體蛋白質(zhì)溫和、快速、高效、定量和特異的定點(diǎn)修飾，大大提高了利妥昔單抗-同位素偶聯(lián)藥物和PEG化人生長(zhǎng)激素的成藥性。
抗體-同位素定點(diǎn)偶聯(lián)的抗腫瘤藥物示意圖
為了增強(qiáng)抗體藥物的藥效，國(guó)際上一些課題組和制藥公司嘗試將劇毒小分子或者放射性同位素偶聯(lián)到抗體表面提高其殺傷腫瘤的作用。本課題組通過(guò)基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)，在利妥昔單抗表面定點(diǎn)引入含疊氮基團(tuán)的非天然氨基酸，進(jìn)而通過(guò)無(wú)銅點(diǎn)擊化學(xué)實(shí)現(xiàn)與攜帶放射性同位素的螯合物分子定點(diǎn)偶聯(lián)。該課題與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院楊志教授課題組合作，細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該類(lèi)新型ADC藥物，表現(xiàn)出更好的CD20-陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力和更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
多點(diǎn)、定點(diǎn)PEG化修飾的人生長(zhǎng)激素藥物示意圖
為了解決困擾人重組生長(zhǎng)激素藥物免疫原性強(qiáng)、腎清除快、血液中易被降解的缺陷，本課題組利用終止密碼子擴(kuò)展技術(shù)，在保留活性的前提下，實(shí)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素多點(diǎn)、定點(diǎn)PEG化修飾，發(fā)現(xiàn)了生長(zhǎng)激素Y35，G131和K145的多點(diǎn)PEG化顯著改善生長(zhǎng)激素藥物的免疫原性、活性以及藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并在垂體切除的大鼠模型中獲得了驗(yàn)證。
以上研究工作得到國(guó)家自然基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
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天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 周德敏課題組
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