《JACS》報(bào)道葉德舉課題組關(guān)于多模態(tài)分子影像探針與活體分析方面的研究進(jìn)展
多模態(tài)分子影像探針的設(shè)計(jì)與開發(fā)能有效促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床疾病診斷，尤其是同時(shí)整合近紅外 (NIR) 熒光和磁共振成像 (MRI) 的雙模態(tài)探針在惡性腫瘤的早期診斷和術(shù)中熒光導(dǎo)航應(yīng)用中可以提供更準(zhǔn)確的信息。雖然，人們已經(jīng)報(bào)道了一些NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子探針，然而這些探針大多數(shù)都是“常亮型”，導(dǎo)致背景高、腫瘤與正常組織的信噪比較低，難以有效區(qū)分腫瘤邊界。而設(shè)計(jì)一種“激活型”NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子探針，可以有效降低背景，提高信噪比，對腫瘤的實(shí)時(shí)診斷和術(shù)中導(dǎo)航具有重要意義。然而，由于缺少有效的構(gòu)筑方法，目前能夠同時(shí)產(chǎn)生NIR熒光和MRI成像信號激活的小分子探針還難以實(shí)現(xiàn)。
近日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院生命分析化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室葉德舉課題組在前期開展的激活型分子影像探針的構(gòu)建與活體分析（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 16340; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4886; Nano Lett. 2019, 19, 937; ACS Nano 2016, 10, 10075）的工作基礎(chǔ)上，提出了把熒光激活反應(yīng)（Fluorogenic reaction）和細(xì)胞原位自組裝（In situ self-assembly）相結(jié)合，發(fā)展了適用于構(gòu)建“激活型”NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子影像探針的新策略，應(yīng)用于活體上高分辨率的MRI和高靈敏度的NIR熒光成像分析（圖1）。通過以堿性磷酸酶（ALP）作為模型檢測靶標(biāo)，設(shè)計(jì)并合成了ALP特異性激活的NIR熒光/MRI雙模態(tài)探針P-CyFF-Gd，可以在腫瘤細(xì)胞膜表面表達(dá)的ALP作用下，產(chǎn)生快速的熒光激活反應(yīng)催化P-CyFF-Gd去磷酸化，釋放出疏水性的NIR熒光產(chǎn)物CyFF-Gd；接著，CyFF-Gd進(jìn)一步發(fā)生快速的分子自組裝形成磁性納米粒子，從而限制了Gd-配合物的旋轉(zhuǎn)，顯著提高了r1弛豫率；原位自組裝形成的納米顆粒能錨定在細(xì)胞膜上，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中，提高其在腫瘤細(xì)胞中的蓄積。動(dòng)物成像實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，P-CyFF-Gd注射到小鼠體內(nèi)后，能在ALP高表達(dá)的腫瘤中產(chǎn)生同時(shí)增強(qiáng)的NIR熒光和MRI信號，從而能夠無創(chuàng)、實(shí)時(shí)檢測ALP的酶活性和表達(dá)位置，進(jìn)而成功描繪小鼠肝部原位移植肝腫瘤的邊界，用于準(zhǔn)確引導(dǎo)肝腫瘤的手術(shù)切除。這種策略可以作為一種通用性的方法，用于構(gòu)建其它生物標(biāo)志物激活的NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子影像探針，應(yīng)用于疾病的診斷和影像引導(dǎo)的疾病治療。
圖1. “激活型”NIR熒光/MRI雙模態(tài)小分子影像探針的設(shè)計(jì)新方法與活體分析研究。（a）設(shè)計(jì)的ALP激活的雙模態(tài)探針P-CyFF-Gd的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理；（b）P-CyFF-Gd在活體上對ALP檢測的作用過程；（c）P-CyFF-Gd在活細(xì)胞水平的熒光成像；（d）冷凍掃描電鏡（Cryo-SEM）分析腫瘤細(xì)胞表面形成并粘附的自組裝納米顆粒；（e, f）小鼠體內(nèi)原位肝癌的NIR熒光和MRI成像。
該工作以“Activatable NIR Fluorescence/MRI Bimodal Probes for in vivo Imaging by Enzyme-Mediated Fluorogenic Reaction and Self-Assembly”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b03649上。我院碩士研究生顏潤琦和博士研究生胡宇軒同學(xué)為共同第一作者，葉德舉教授為通訊作者，陳洪淵院士對此項(xiàng)工作給予了重要指導(dǎo)，生命分析化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的劉飛研究員在冷凍掃描電鏡實(shí)驗(yàn)給予了有力幫助。此研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)（2017YFA0701301）、國家自然科學(xué)基金（21775071、21632008）、南京大學(xué)卓越計(jì)劃（ZYJH004）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（020514380185）等經(jīng)費(fèi)支持。
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