近日,南京大學化學化工學院分子與材料合成研究團隊的謝勁課題組和朱成建課題組合作在可見光催化的芳香羧酸脫氧機制中取得重要突破,首次實現(xiàn)了芳香羧酸直接的脫氧碳碳偶聯(lián)。該成果“A general deoxygenation approach for synthesis of ketones from aromatic carboxylic acids and alkenes”于2018年8月29日在著名綜合期刊Nature Communications上在線發(fā)表。論文的第一作者是2016級博士研究生張目亮,謝勁副教授和朱成建教授為該論文的通訊作者。
芳香羧酸是一類廉價、易得、種類豐富的化工原料,通過對羧酸的活化官能團化可以快速豐富有機小分子化合物數據庫。經過近十年的發(fā)展,鈀、銀、銅催化的脫酸偶聯(lián)策略已經使芳香羧酸作為廉價的芳基源,而羧酸作為酰基源仍鮮見報道。我們經過計算發(fā)現(xiàn),芳香羧酸的C-C和C-O鍵具有相似的鍵解離能(BDE)(103 vs 102 kcal / mol),這給高選擇性C-O鍵官能團化帶來巨大挑戰(zhàn)。無論在經典的有機教科書還是當代的有機合成前沿領域中,合成化學家們都需要先將芳香羧酸進行預活化,轉變?yōu)橄鄳孽B?、酯、酸酐、酰胺等中間體,隨后用于金屬催化的各類偶聯(lián)反應中來合成芳香酮類化合物。
受經典Wittig反應的啟發(fā),該團隊發(fā)展了可見光催化的三苯基膦陽離子自由基協(xié)同芳香羧酸直接脫氧活化新機制,突破了在光催化中依賴底物自身氧化還原電勢的局限性,具有非常廣的底物普適性和官能團耐受性。而且,該催化體系對天然氨基酸,蛋白質,藥物分子等生物分子還具有非常好的生物兼容性,進一步體現(xiàn)出其合成優(yōu)越性。一系列復雜的芳香羧酸和烯烴都可以很好兼容,可以直接應用到在復雜天然產物分子的合成與后期修飾,提供了一種從芳香羧酸直接構建復雜芳香酮化合物的簡便方法。
唑吡旦是一個作用快、效果好、副作用輕的非苯類新型鎮(zhèn)靜催眠藥,最先是由法國Sanofi-Aventis公司開發(fā),已先后在法國、美國和英國等十幾個國家上市,在世界各地作為鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛使用,有逐步取代苯類藥物的趨勢。在2016年全球最暢銷的前200種藥物分子中,其排名第28位,每年擁有巨大的銷售額。其專利保護法使用溴代對甲基苯乙酮為原料,需要經歷6步,最終收率19%。而我們采用發(fā)明的芳香羧酸直接脫氧碳碳偶聯(lián)策略,可以從便宜的大化工原料,對甲基苯基酸出發(fā),歷經三步,以50%的總收率實現(xiàn)該藥物分子的合成。
同時,該項合成技術可以應用于具有挑戰(zhàn)的大環(huán)酮的合成,以中等收率得到18-20環(huán)的芳香環(huán)酮產物。由于其潛在的應用價值,相關技術已經申請專利保護。
謝勁與朱成建研究團隊通過發(fā)展可見光與雜原子自由基的協(xié)同化學,成功解決了光催化體系中嚴重依賴底物自身氧化還原電勢的不足,使得所發(fā)展的合成方法具有較好的普適性與通用性,該團隊近一年來已在該領域發(fā)表多篇研究論文(Nature Commun. 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-06019-1; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3990;Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10357)。這里利用可見光催化與膦自由基的協(xié)同,首次實現(xiàn)了芳香羧酸在溫和條件下的直接C-O鍵活化,進一步豐富和發(fā)展了羧酸脫氧新化學,成功構建了一系列復雜,結構多樣化的芳香酮數據庫。
上述研究工作得到了中組部青年海外高層次人才計劃、南京大學登峰人才支持計劃、國家自然科學基金、中央高?;究蒲袠I(yè)務費等經費的資助。感謝化學化工學院和配位化學國家重點實驗室在謝勁課題組建設初期提供的大力支持。同時也感謝南京大學博士研究生創(chuàng)新創(chuàng)意研究計劃項目對張目亮博士研究生期間的資助。該團隊長期誠邀海內外青年才俊加入,攜手探尋合成的魅力,體味科研意蘊,感悟化學之美。
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