無金屬合成4-取代吡啶的新方法：從理論預測到實驗驗證
吡啶官能團在藥物分子和功能材料中扮演極其重要的角色。在合成各類吡啶衍生物的常用方法中，大多需要過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與，適用范圍會受一定的限制。因此，如何通過簡單有效的方法、實現(xiàn)吡啶類化合物的合成或官能團化是一個重要的課題。隨著理論與計算化學的發(fā)展與普及，通過量子化學計算提出新的反應途徑、可望為實驗合成帶來新的研究思路。近期，南京大學化學化工學院黎書華課題組在計算驅動的合成化學中取得新進展：他們與程旭副教授課題組合作，通過量子化學計算、結合實驗研究，發(fā)展了一種新的、無需金屬參與的合成4-取代吡啶的方法，相關成果發(fā)表在美國化學會會志（J. Am. Chem. Soc. 2017, doi: 10.1021/jacs.7b00823）。
圖1、 通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶
2016年，黎書華課題組利用理論計算預測了“雙路易斯堿協(xié)同均裂硼-硼鍵”產(chǎn)生吡啶-硼基自由基的方法。隨后，他們與朱成建課題組合作通過實驗驗證了這種活化模式，并考察了該方法在不飽和化合物還原中的應用（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985）。計算結果表明，吡啶-硼自由基具有雙功能特性：既可作為硼自由基參與還原反應，也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基這一奇特的“雙面性”，黎書華課題組提出了通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶的新策略（見圖 1）。量子化學計算預測該反應途徑在熱力學上是可行的。隨后，他們與程旭課題組合作，通過高分辨質譜、分子內(nèi)親核加成反應及自由基鐘等實驗證實了這種新的反應機制。實驗研究表明，以吡啶-硼自由基作為吡啶前體，以廉價易得的羰基衍生物（例如各種各樣的醛、酮或芳香亞胺等）為官能團化試劑，可以很方便地實現(xiàn)一系列4-取代吡啶衍生物的合成。該方法無需過渡金屬催化劑或金屬有機試劑的參與，具有廣泛的底物適用性及優(yōu)良的官能團耐受性。他們還將該方法成功地應用于醋酸氫化可的松這種含有多種活性官能團的藥物分子的結構修飾。
該工作利用吡啶-硼自由基的雙功能特性，提出了自由基加成/碳-碳偶聯(lián)合成碳-碳鍵的新策略，為合成4-取代吡啶衍生物提供了一種新方法，拓展了硼自由基在合成化學中的應用。
黎書華課題組博士后王國強為論文第一作者。本工作得到了科技部、國家自然科學基金委等部門在資金上的支持。
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