劉萬里教授與其合作者發(fā)現(xiàn)一類全新的免疫系統(tǒng)危險信號 （損傷相關(guān)模式分子，DAMP家族新成員）
2021年4月26日，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里教授、藥學(xué)院張永輝研究員、北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所張勇研究員通力合作，在免疫學(xué)損傷相關(guān)模式分子（DAMP）研究領(lǐng)域取得重要進展，在PLOS Biology雜志上發(fā)表了題為“法尼基焦磷酸作為新型免疫系統(tǒng)危險信號引起急性細(xì)胞壞死”（Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death）研究長文。該論文致力于探尋全新免疫學(xué)損傷相關(guān)模式分子，聯(lián)合運用分子免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、有機化學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等前沿交叉學(xué)科研究平臺，揭示甲羥戊酸代謝途徑來源的異戊二烯是一類全新的屬于脂類家族的DAMP，作為新型危險信號（danger signal），通過與瞬態(tài)受體電位（TRP）家族陽離子通道相互作用，介導(dǎo)胞外鈣離子內(nèi)流，進而胞漿鈣離子過載，引起細(xì)胞急性死亡，并初步檢測該代謝通路在腦梗疾病模型中的臨床價值。
損傷相關(guān)模式分子（DAMP）作為機體自體細(xì)胞破損或者壞死后釋放到細(xì)胞間隙或血液循環(huán)中的一類物質(zhì)，可作為危險信號，通過Toll樣受體、RIG-1樣受體或NOD樣受體等模式識別受體，刺激免疫系統(tǒng)，在關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、血栓、心梗腦梗、腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)代免疫學(xué)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)DAMPs，主要有歸屬于蛋白家族的高遷移率組蛋白B1（HMGB1）、以及歸屬于小分子化合物家族的ATP、尿酸等，數(shù)量非常有限。因此發(fā)現(xiàn)新型的DAMP家族，并深化認(rèn)識危險信號DAMP刺激免疫系統(tǒng)進而誘發(fā)各類相關(guān)疾病的分子機制，是基礎(chǔ)免疫學(xué)領(lǐng)域的核心難題之一。
甲羥戊酸代謝通路是一條廣泛存在、高度保守且動態(tài)調(diào)控的代謝通路，在上個世紀(jì)曾被廣泛研究。Konrad Emil Bloch于二十世紀(jì)50年代揭示甲羥戊酸代謝通路產(chǎn)生二甲基丙烯基二磷酸（DMAPP）、異戊烯焦磷酸（IPP）及其下游膽固醇的生物化學(xué)機制。Joseph Goldstein和Michael Brown共同發(fā)現(xiàn)了低密度脂蛋白受體、膽固醇和心腦血管病的重要關(guān)系，遠(yuǎn)藤章教授在真菌中篩選出美伐他?。ò邢蚣琢u戊酸代謝通路的第一個節(jié)點分子，HMG-CoA reductase），揭開了人類用化學(xué)小分子藥物治療心腦血管疾病的歷史篇章。該論文相關(guān)課題組（清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝、醫(yī)學(xué)院石彥、生命學(xué)院劉萬里研究團隊合作）近年來已發(fā)表工作揭示甲羥戊酸途徑可作為疫苗佐劑研發(fā)藥物靶點（Cell，2018）。
在此基礎(chǔ)上，清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里課題組，藥學(xué)院張永輝課題組和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部張勇課題組合作，發(fā)現(xiàn)甲羥戊酸途徑的五類主要中間代謝產(chǎn)物中，只有法尼基焦磷酸（FPP）和牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸（GGPP），而不是兩者上游的DMAPP、IPP和GPP代謝分子，能夠作為危險信號發(fā)揮作用，引發(fā)細(xì)胞外鈣內(nèi)流后胞漿鈣離子過載介導(dǎo)的急性細(xì)胞壞死。FPP由包含15個碳的疏水性異戊二烯烴鏈和帶負(fù)電的焦磷酸酯頭組成，通過化學(xué)生物學(xué)合成的一系列FPP突變體實驗揭示，F(xiàn)PP 導(dǎo)致的急性細(xì)胞壞死依賴于FPP的雙磷酸頭結(jié)構(gòu)和不飽和烴鏈結(jié)構(gòu)，另外通過細(xì)胞外緩沖液置換實驗發(fā)現(xiàn)FPP導(dǎo)致的急性細(xì)胞壞死依賴于胞外鈣離子內(nèi)流引起的胞漿鈣過載。通過逐一測試已知的免疫細(xì)胞表達(dá)的陽離子通道，發(fā)現(xiàn)非選擇性陽離子通道---瞬態(tài)受體電位褪黑素家族成員（TRPM）---在FPP誘導(dǎo)的急性細(xì)胞壞死中發(fā)揮重要作用，且體外細(xì)胞水平的電生理實驗揭示細(xì)胞外液中存在的FPP能夠打開TRPM成員TPRM2。TRPM家族成員在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中表達(dá)量最高，腦中膽固醇含量占全身的 25%且主要依靠本地合成（揭示甲羥戊酸代謝途徑在大腦中高度活躍）。進而在神經(jīng)系統(tǒng)中檢測 FPP/TRPM2 信號軸的功能，結(jié)果顯示FPP能夠引起體外培養(yǎng)的原代海馬神經(jīng)元的急性細(xì)胞死亡，在大腦中動脈閉塞（MCAO）的小鼠疾病模型實驗中，觀察到FPP在梗死側(cè)半腦組織中的積累，有趣的是直接向小鼠海馬和紋狀體腦區(qū)注射FPP也會導(dǎo)致與腦梗死類似的神經(jīng)損傷。此外，MCAO手術(shù)造成的損傷能夠被甲羥戊酸代謝通路抑制劑辛伐他汀，唑來膦酸以及TRPM抑制劑TPPO緩解。
上述一系列基于前沿交叉學(xué)科研究平臺的研究表明甲羥戊酸代謝途徑來源的異戊二烯成員FPP和GGPP是一類全新的屬于脂類家族的DAMP，作為新型危險信號（danger signal），通過與受體瞬態(tài)受體電位陽離子通道（TRPM2）相互作用介導(dǎo)胞外鈣離子內(nèi)流，進而胞漿鈣離子過載，引起細(xì)胞急性死亡，該危險信號軸在缺血性卒中造成的損傷中發(fā)揮著重要作用，展示初步的臨床干預(yù)價值。
清華大學(xué)生命學(xué)院劉萬里教授為本研究第一通訊作者（lead corresponding author）、清華大學(xué)藥學(xué)院/生命中心張永輝研究員、北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所/腦研究所張勇研究員為共同通訊作者。劉萬里團隊已畢業(yè)陳靜博士、張勇團隊在站張小臣博士后、張永輝團隊已畢業(yè)李麗萍博士為本文的并列第一作者。該研究得到了基金委、科技部、清華大學(xué)免疫所、清華北大聯(lián)合生命中心、北京大學(xué)IDG/McGovern腦研究所等資助。
論文鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001134
劉萬里現(xiàn)任清華大學(xué)生命學(xué)院、免疫所、清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心教授。整合交叉學(xué)科平臺聚焦淋巴細(xì)胞免疫活化和抗體應(yīng)答研究（Science、Science Immunology、Science Advances、Science Signaling、Cell、Cell Research、J Exp Med和PNAS），相關(guān)成果入選2018年度中國十大醫(yī)學(xué)科技新聞等。任Frontiers in Immunology副主編、中國免疫學(xué)雜志編委。
張永輝現(xiàn)任清華大學(xué)藥學(xué)院，清華北大聯(lián)合生命中心、北京市人腦保護高精尖創(chuàng)新中心、教育部磷化學(xué)與化學(xué)生物學(xué)重點實驗室研究員、RSC Medicinal Chemistry副主編，英國皇家化學(xué)會會士，長期研究甲羥戊酸通路對免疫的關(guān)聯(lián)，曾報道了該通路代謝產(chǎn)物GGPP對抗原遞呈的調(diào)控(Cell, 2018, 175, 1059)及DMAPP、IPP激活γδT細(xì)胞的分子機制 (Immunity, 2019, 50, 1043)。
張勇現(xiàn)任北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，北京大學(xué)IDG/McGovern腦研究所特聘研究員。該研究受到國家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號：31771125、31790911、81521063）等資助。
FPP作為全新的危險信號DAMP通過與TRP家族陽離子通道相互作用介導(dǎo)胞外鈣離子內(nèi)流過載引起的急性細(xì)胞死亡，該危險信號軸在缺血性卒中造成的損傷中發(fā)揮著重要作用，展示初步的臨床干預(yù)價值
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