吳喬教授課題組在Cell Research發(fā)文闡釋代謝物誘導(dǎo)焦亡的新機(jī)制
細(xì)胞命運(yùn)與細(xì)胞中的代謝穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)。α-酮戊二酸（α-KG，α-ketoglutarate）不僅是三羧酸（TCA）循環(huán)中的重要代謝產(chǎn)物，在脂質(zhì)合成、氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)修飾和細(xì)胞死亡等生理過(guò)程中也具有重要的調(diào)控作用。目前，已經(jīng)發(fā)表的一些研究表明α-KG具有潛在的抗腫瘤作用。然而，α-KG在細(xì)胞焦亡中的作用未見(jiàn)報(bào)道。
細(xì)胞焦亡（pyroptosis）是近年發(fā)現(xiàn)并被證實(shí)的由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。不同的蛋白酶或者顆粒酶介導(dǎo)了Gasderminh家族蛋白的剪切，使其釋放N末端結(jié)構(gòu)域，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜上形成多聚孔道，由此引起膜通透性改變、細(xì)胞腫脹和膜破裂。細(xì)胞焦亡的功能已成為癌癥研究的熱點(diǎn)之一，已有研究發(fā)現(xiàn)GSDME介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與化療的毒副作用有關(guān)。在腫瘤細(xì)胞中特異性地誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，同時(shí)避免對(duì)正常細(xì)胞和組織的損傷已成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
前期，我院吳喬教授課題組在Cell Research〔2018, 28(12):1171-1185〕報(bào)道了鐵離子和誘導(dǎo)ROS升高的藥物共同處理黑色素瘤細(xì)胞時(shí)，通過(guò)ROS-Tom20-Caspase3-GSDME信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生焦亡；他們進(jìn)一步在小鼠中證明使用一定劑量的鐵劑可以增強(qiáng)臨床化療藥物的抗腫瘤作用，通過(guò)GSDME依賴(lài)的細(xì)胞焦亡抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，特別是對(duì)正常組織損傷很小。可見(jiàn)臨床使用的鐵劑可以作為配合化療藥物誘導(dǎo)焦亡的增敏劑。因此，通過(guò)靶向性誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡來(lái)治療腫瘤可能是一種很好的策略，特別是既能夠克服腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗，又能觸發(fā)抗腫瘤免疫。當(dāng)然，細(xì)胞焦亡的機(jī)制以及如何利用其治療腫瘤還需要進(jìn)一步的研究。
在此基礎(chǔ)上，近日，吳喬教授課題組又在Cell Research發(fā)表文章（The metabolite α-KG induces GSDMC-dependent pyroptosis through death receptor 6-activated caspase-8），從機(jī)制上闡釋了一條由代謝物α-KG誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的新通路，并且在小鼠模型中驗(yàn)證α-KG誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可以抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，為臨床通過(guò)細(xì)胞焦亡進(jìn)行腫瘤治療提供了重要的理論依據(jù)和研究方向。
吳喬教授課題組發(fā)現(xiàn)，可穿透細(xì)胞膜的α-KG，即DM-αKG（dimethyl α-ketoglutarate）有效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡。在酸性環(huán)境中，α-KG被生理狀態(tài)下本不會(huì)發(fā)揮作用的代謝酶MDH1還原為另一種代謝物L(fēng)-2HG，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞中ROS水平升高，誘導(dǎo)細(xì)胞膜上的死亡受體DR6（Death Receptor-6）的氧化多聚，進(jìn)而發(fā)生內(nèi)吞，形成受體小體（receptosomes）；內(nèi)吞的DR6通過(guò)銜接蛋白FADD（Fas associated via death domain）的介導(dǎo)招募pro-caspase-8到receptosomes而被激活，與此同時(shí)GSDMC也被招募并在receptosomes上被激活的caspase-8切割，最終N端的GSDMC靶向細(xì)胞膜打孔，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生焦亡。該機(jī)制研究展示了一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新通路：α-KG-L-2HG-ROS-DR6-Caspase-8-GSDMC。
在小鼠模型中，這種α-KG誘導(dǎo)的、通過(guò)DR6-GSDMC介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡可以有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。有趣的是，α-KG誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的效率依賴(lài)于酸性環(huán)境。由于酸性環(huán)境會(huì)促進(jìn)α-KG轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-2HG，因此細(xì)胞的pH環(huán)境極大地影響了腫瘤細(xì)胞對(duì)α-KG誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的敏感性。在小鼠模型中，在α-KG不敏感的黑色素瘤細(xì)胞SK-MEL-1移植瘤模型中，若注射糖酵解的最終產(chǎn)物乳酸，建立一個(gè)酸性環(huán)境，則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)α-KG變得更加敏感，進(jìn)而發(fā)生焦亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。
這項(xiàng)研究闡明了一個(gè)依賴(lài)于代謝物的、全新的細(xì)胞焦亡信號(hào)通路，即α-KG引起ROS水平升高，引發(fā)氧化的DR6內(nèi)吞；隨后DR6募集并激活caspase-8切割GSDMC，引起細(xì)胞焦亡。這種與細(xì)胞代謝物相關(guān)的焦亡誘導(dǎo)可能代表另一種治療腫瘤的策略，對(duì)于臨床治療及藥物研發(fā)具有非常重要的意義。
該論文的共同第一作者為張嘉媛、周波、孫如月和艾元立，通訊作者為吳喬教授和陳航姿教授。
酸性環(huán)境下代謝物α-KG誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的信號(hào)通路
文章鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41422-021-00506-9
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00506-9.pdf
（圖/文 吳喬課題組）
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