Protein & Cell | 楊競團隊揭示腸神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的全新免疫調(diào)控作用
?神經(jīng)退行性病變（neurodegeneration）是重要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。其中，軸突退行性病變（axonal degeneration）廣泛存在于創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷、化療神經(jīng)損傷、糖尿病神經(jīng)損傷、多發(fā)性硬化癥、青光眼等各類神經(jīng)退行性疾病，通過直接破壞神經(jīng)環(huán)路而導致神經(jīng)功能障礙。正因如此，過去幾十年的研究一直試圖闡釋軸突退行性病變的分子信號機制。
生命科學聯(lián)合中心楊競研究員在博士后期間參與鑒定了控制軸突退行性病變的核心信號蛋白SARM1（Osterloh et al.,?Science?2012）。楊競研究員的隨后工作揭示SARM1蛋白與軸突能量代謝有著內(nèi)在的緊密關聯(lián)（詳見BioArt報道：Nature | 張哲/楊競組共同揭示NAD+介導的神經(jīng)細胞“殺手”Sarm1蛋白的活性調(diào)節(jié)機制）（Yang et al., Cell 2015; Jiang et al., Nature 2020）。目前，大量研究已經(jīng)表明，SARM1蛋白介導的信號通路控制各類神經(jīng)損傷條件下的軸突退行性病變，從而使得SARM1蛋白成為治療神經(jīng)退行性病變的新的藥物靶點。
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值得注意的是，傳統(tǒng)觀念認為軸突退行性病變必然導致負面的、有害的神經(jīng)病理后果，那么能夠觸發(fā)這一病理過程的SARM1信號通路為何在進化中得以保存則是領域內(nèi)的未解問題。事實上，軸突退行性病變是否可能在特定疾病條件下發(fā)揮有益作用從未有所報道。這一問題的解答，對于全面理解神經(jīng)退行性病變至關重要，并且對于相關治療藥物開發(fā)中可能產(chǎn)生的副作用起到預警。
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腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system）能夠不依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)而獨立運作（也經(jīng)常被稱為“第二大腦” ），對于腸道的各項生理功能起到重要控制功能。但是，針對腸神經(jīng)系統(tǒng)的病理性變化尤其是退行性病變極少研究報道。
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針對上述研究空白，2021年4月19日，楊競課題組在Protein & Cell期刊上發(fā)表了文章（研究長文）Sarm1-mediated neurodegeneration within the enteric nervous system protects against local inflammation of the colon，揭示了急性炎癥條件下腸道內(nèi)兒茶酚胺 （catecholaminergic）神經(jīng)退行性病變的現(xiàn)象，并闡釋這一神經(jīng)病理現(xiàn)象受控于SARM1信號通路且出乎意料的發(fā)揮對抗疾病的保護性功能。
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作為這項研究的入手點，楊競課題組利用先進的全組織免疫染色和三維熒光成像技術，在領域內(nèi)首次系統(tǒng)性解析了成年小鼠、獼猴、人類腸神經(jīng)系統(tǒng)的三維分布。隨后，研究發(fā)現(xiàn)在潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）的人類結腸組織中存在大規(guī)模的兒茶酚胺能神經(jīng)損傷。與之相似的，在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的小鼠急性結腸炎模型中，同樣存在兒茶酚胺能神經(jīng)的退行性病變；相反的，腸神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿能神經(jīng)在DSS誘導結腸炎中沒有明顯變化。進一步的，楊競課題組證明這一腸神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變現(xiàn)象是由TNF-alpha誘發(fā)且依賴于SARM1，表現(xiàn)為Sarm1基因敲除可以顯著阻斷DSS誘導結腸炎中兒茶酚胺能神經(jīng)的損傷。然而令人驚訝的，Sarm1基因敲除（Sarm1-/-）或兒茶酚胺能神經(jīng)特異性Sarm1基因敲除（Th-Cre; Sarm1fl/fl）均導致結腸炎癥狀的顯著惡化。反之，藥理學方法移除腸神經(jīng)系統(tǒng)中的兒茶酚胺能神經(jīng)或化學遺傳學抑制這些神經(jīng)的活性，則可以明顯改善結腸炎的疾病程度。
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為了探索這一全新發(fā)現(xiàn)的具體機制，楊競課題組發(fā)現(xiàn)兒茶酚胺能神經(jīng)遞質去甲腎上腺素（norepinephrin）能夠促進Th17淋巴細胞和ILC3s天然淋巴樣細胞的IL-17促炎因子細胞表達。去甲腎上腺素這一促炎功能（pro-inflammatory function）是通過提高上述兩類免疫細胞中重要轉錄因子RORgt的表達水平而實現(xiàn)。這些研究成果提示，在結腸炎條件下產(chǎn)生的TNF-alpha觸發(fā)SARM1信號通路而引起兒茶酚胺能神經(jīng)退行性病變，以減少IL-17促炎細胞因子的產(chǎn)生。腸道內(nèi)這一神經(jīng)-免疫環(huán)路中，兒茶酚胺能神經(jīng)起到“保險絲”的功能，即通過熔斷機制避免過量的炎癥反應對于組織的可能損傷。綜上所述，楊競課題組的最新研究揭示了神經(jīng)退行性病變在維持腸道內(nèi)神經(jīng)-免疫穩(wěn)態(tài)中的全新的、以往未知的有益作用。值得一提的是，康奈爾大學醫(yī)學院David Simon教授將以Commentary形式對該項工作進行了點評。
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楊競課題組致力于神經(jīng)-免疫調(diào)控（neuroimmune regulation）的前沿方向，通過整合全組織三維熒光成像技術、疾病動物模型、非人靈長類及人類臨床樣品、神經(jīng)生物學、免疫學、生理學等多學科手段，致力于系統(tǒng)性闡明神經(jīng)-免疫調(diào)控的全新機制和重要作用。課題組近年來的工作揭示了經(jīng)典免疫器官和屏障組織中神經(jīng)調(diào)節(jié)的關鍵機制，同時證明了局部神經(jīng)退行性病變參與免疫調(diào)控的創(chuàng)新概念。這些研究成果開拓了對于生理或病理條件下神經(jīng)-免疫調(diào)控的嶄新視角，同時為治療各類免疫相關疾病提供了關鍵的切入點。
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原文鏈接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00835-w
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