張俊龍課題組與合作者利用“協(xié)同”策略構(gòu)筑金屬藥物治療腦卒中
腦卒中，又稱“中風(fēng)”，是一種高發(fā)病率、死亡率和致殘率的急性腦血管疾病，成為當(dāng)今危害生命健康的主要疾病之一。研究表明，缺血性腦卒中后會(huì)大量產(chǎn)生的活性氧物種(Reactive Oxygen Species, ROS)，引起神經(jīng)元氧化應(yīng)激受損，產(chǎn)生炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和組織損傷。長(zhǎng)期以來(lái)，清除ROS被視作治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵，但是往往伴隨有害的副反應(yīng)（如Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高活性的羥基自由基·OH），帶來(lái)對(duì)腦組織的二次傷害。因此，發(fā)展腦卒中分子藥物不僅需要高效的清除ROS能力，更要避免產(chǎn)生有害物質(zhì)的副反應(yīng)。
北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院張俊龍課題組與高松課題組、北京大學(xué)第一醫(yī)院康磊課題組和美國(guó)德州大學(xué)奧斯汀分校的Jonathan Sessler課題組合作，發(fā)揮各自在金屬仿酶、分子磁學(xué)、動(dòng)物模型及藥學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，首次報(bào)道利用“協(xié)同”策略構(gòu)筑金屬仿酶小分子治療缺血性腦卒中，相關(guān)成果在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（Yingying Ning，Yan Huo，Haozong Xue，Yujing Du，Yuhang Yao，Adam C. Sedgwick，Hengyu Lin，Cuicui Li，Shang-Da Jiang，Bing-Wu Wang，Song Gao，Lei Kang*，Jonathan L. Sessler* and Jun-Long Zhang*，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10219–10227.）上發(fā)表，研究論文的標(biāo)題為“Tri-Manganese(III) Salen-Based Cryptands: A Metal Cooperative Antioxidant Strategy that Overcomes Ischemic Stroke Damage In Vivo”。
圖一、研究策略
在長(zhǎng)期模擬天然多核金屬酶結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上(Adv. Synth. Catal., 2012, 354, 1529; Dalton Trans., 2013, 42, 5390; Chin. Chem. Lett., 2015, 26, 937；Inorganics., 2018, 6, 20)，張俊龍課題組積極探尋金屬仿酶小分子的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。他們發(fā)現(xiàn)在具有C3-對(duì)稱性的分立式三核錳化合物中，過(guò)氧化氫(H2O2) 體外分解速率相對(duì)于單核化合物大大提高（6-7倍），同時(shí)產(chǎn)生羥基自由基的副反應(yīng)（Fenton反應(yīng)）幾乎被完全抑制。他們與高松課題組合作進(jìn)行了中間體（自由基和順磁物種）的捕捉和表征，提出金屬-金屬的協(xié)同作用加快過(guò)氧化氫分解（均裂）的機(jī)理。如圖一所示，中間體Mn=O的空間結(jié)構(gòu)可能協(xié)助過(guò)氧化氫的質(zhì)子吸收（proton absorb），形成無(wú)害的氧氣分子。
a) b)
圖二、a)催化過(guò)氧化氫分解的相關(guān)產(chǎn)物、中間體的表征及b)推測(cè)的協(xié)同機(jī)理。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證協(xié)同作用在金屬藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，他們與北京大學(xué)第一醫(yī)院康磊課題組和美國(guó)德州大學(xué)奧斯汀分校的Jonathan Sessler課題組合作，模擬臨床動(dòng)脈阻塞引起的腦缺血。在大鼠腦缺血再灌注模型（MACAO）中，錳單核和三核化合物實(shí)現(xiàn)對(duì)腦組織的抗氧化保護(hù)，給藥后行為障礙（追尾現(xiàn)象）明顯改善，腦組織受損體積顯著減小。通過(guò)神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分、FDG腦顯像、病理切片染色（TTC，HE，TUNEL，IHC）等手段評(píng)價(jià)了化合物的治療效果，表明三核化合物給藥后的治療效果相對(duì)單核化合物顯著增加。另外，由于錳化合物也被廣泛研究作為造影劑應(yīng)用于核磁共振成像，這為“影像介導(dǎo)治療”提供了可能。免疫組化結(jié)果顯示，三核錳化合物治療后缺血皮質(zhì)中caspase-3 和Bax的水平顯著降低，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。
圖三. a）大鼠MACAO模型的手術(shù)示意圖；b）顱內(nèi)注射三核化合物后不同時(shí)間點(diǎn)的腦磁共振成像圖；c）手術(shù)對(duì)照組與三核化合物治療組的FDG腦顯像結(jié)果；d）健康對(duì)照組、手術(shù)對(duì)照組、DMSO組、三核或單核化合物治療組的TTC染色結(jié)果，其中白色區(qū)域?yàn)槿毖軗p區(qū)域；e）手術(shù)對(duì)照組、DMSO組、三核或單核化合物治療組的腦組織受損體積。
該研究工作為金屬仿酶化學(xué)（Biomimetic Inorganic Chemistry）提供研究新范式，發(fā)掘金屬仿酶小分子在疾病的治療和診斷中的潛在用途，也為金屬藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路。寧瑩瑩博士為該論文的第一作者。張俊龍、康磊和Jonathan Sessler教授為共同通訊作者。合作者還包括高松院士、王炳武和蔣尚達(dá)等老師。近期，ChemistryViews.org網(wǎng)站以“Manganese Complex Protects against H2O2-Induced Stroke Damage”為題推介該工作。https://www.chemistryviews.org/details/news/11243277/Manganese_Complex_Protects_against_H2O2-Induced_Stroke_Damage.html。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部以及北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心的經(jīng)費(fèi)支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.0c03805
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