Dieter A. Wolf 教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)熱應(yīng)激耐受產(chǎn)生的分子機(jī)制及其在食道癌發(fā)生發(fā)展中的作用
近日，廈門大學(xué)藥學(xué)院Dieter A. Wolf教授課題組在國際著名分子生物學(xué)期刊EMBO Journal上發(fā)表題為“Dual roles of HSP70 chaperone HSPA1 in quality control of nascent and newly synthesized proteins”的研究論文，揭示了熱應(yīng)激過程中HSPA1和26S蛋白酶體（26S Proteasome）對新生肽鏈進(jìn)行質(zhì)量控制的機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步闡明了細(xì)胞熱應(yīng)激耐受形成及HSPH1促進(jìn)食道癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制。
當(dāng)環(huán)境因素發(fā)生改變細(xì)胞會產(chǎn)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)并誘導(dǎo)基因表達(dá)發(fā)生改變，以增強(qiáng)細(xì)胞對應(yīng)激環(huán)境的適應(yīng)能力。細(xì)胞發(fā)生熱應(yīng)激并恢復(fù)后會對二次熱應(yīng)激產(chǎn)生耐受，其產(chǎn)生耐受的機(jī)制尚不明確。
在該研究中，Dieter A. Wolf課題組研究人員首先通過熱應(yīng)激的方法建立細(xì)胞應(yīng)激耐受模型，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過定量蛋白質(zhì)質(zhì)譜的方法，分析不同應(yīng)激狀態(tài)下細(xì)胞基因表達(dá)的變化，確定了熱休克蛋白HSPA1及其輔因子HSPH1和DNAJB1大量誘導(dǎo)表達(dá)是細(xì)胞產(chǎn)生熱應(yīng)激耐受的主要因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HSPA1通過兩種途徑促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生熱應(yīng)激耐受：一是促進(jìn)26S蛋白酶體招募至80S核糖體，提高26S蛋白酶體降解應(yīng)激產(chǎn)生的受損新生肽鏈的速率，進(jìn)而提高核糖體的翻譯效率；二是在熱應(yīng)激耐受過程中，HSPA1與HSPH1通過維持受損新生肽鏈處于可溶解的狀態(tài)，來提高其被26S蛋白酶體降解的速率。在此基礎(chǔ)上，研究人員對HSPA1和HSPH1基因在腫瘤細(xì)胞表達(dá)數(shù)據(jù)庫（CCLE）進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)HSPH1在食道癌細(xì)胞中表達(dá)量最高，臨床病理數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明HSPH1的高表達(dá)與食道癌及多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及不良預(yù)后有關(guān)。最后，研究團(tuán)隊通過Crisper/Cas9基因編輯的方法對食道癌細(xì)胞系KYSE150進(jìn)行HSPH1基因敲除，并觀察敲除HSPH1基因的食道癌細(xì)胞系在小鼠皮下移植瘤的增殖狀況。結(jié)果顯示與野生型細(xì)胞相比，HSPH1功能缺失的食道癌細(xì)胞系其在小鼠皮下腫瘤增殖速率顯著減緩，證明了HSPH1可作為治療食道癌的潛在靶點。
廈門大學(xué)藥學(xué)院田貴游博士為該論文的第一作者，程亞彬助理教授和Dieter A. Wolf教授為共同通訊作者，講座教授Wolfgang Dubiel、2017級博士生胡程和2018級碩士生云蕓參與了該項目研究。特別感謝藥學(xué)院分析儀器中心丁蓉老師對本項目的幫助。該研究工作獲得了兩項國家自然科學(xué)基金面上項目（81773771、31770813），兩項福建省科技廳基金（13181196、2017J05138）的經(jīng)費支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020106183
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