雷群英團(tuán)隊(duì)《Autophagy》報(bào)道AHCYL1可作為代謝物SAH的感受器
?自噬是細(xì)胞應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的主要途徑，同時(shí)也是MTOR信號(hào)通路調(diào)控的主要生物學(xué)過程之一。2017年，Sabatini課題組報(bào)道了BMT2/SAMTOR能夠感知細(xì)胞內(nèi)SAM（S-腺苷甲硫氨酸，S-adenosyl methionine）的濃度，在細(xì)胞缺乏SAM的時(shí)候，BMT2抑制MTOR信號(hào)通路，當(dāng)SAM充足的時(shí)候，SAM則能夠結(jié)合BMT2 避免BMT2對(duì)MTOR蛋白復(fù)合物的結(jié)合和抑制作用。
?SAM是細(xì)胞內(nèi)最主要的甲基供體，而SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）則是SAM在甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)過程中的代謝產(chǎn)物。由于SAH和SAM結(jié)構(gòu)非常類似，SAH對(duì)所有依賴于SAM的甲基轉(zhuǎn)移酶具有很強(qiáng)的抑制作用。一般認(rèn)為SAH一旦生成應(yīng)該迅速被分解，避免抑制甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。那么SAH是否有可能像SAM一樣作為信號(hào)分子調(diào)控某些生物學(xué)過程呢？
?2021年5月16日，我院雷群英團(tuán)隊(duì)在Autophagy雜志發(fā)表題為“AHCYL1 senses SAH to inhibit autophagy through interaction with PIK3C3 in an MTORC1-independent manner”的研究論文，發(fā)現(xiàn)了代謝物SAH通過AHCYL1（adenosylhomocysteinase like 1，類腺苷高半胱氨酸酶）抑制細(xì)胞自噬的分子機(jī)制，并且該調(diào)控過程不依賴于經(jīng)典的MTOR信號(hào)通路。該研究發(fā)現(xiàn)AHCYL1可作為代謝物SAH的感受器（sensor），SAH不僅僅是一碳單位循環(huán)的中間產(chǎn)物，還可以作為信號(hào)分子通過AHCYL1調(diào)控自噬等生物學(xué)過程。
?由于自噬能夠直接應(yīng)對(duì)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)，同時(shí)SAM和SAH的結(jié)構(gòu)高度相似，于是推測(cè)SAH可能和SAM一樣通過MTOR參與了細(xì)胞自噬的調(diào)控。由于SAM和SAH都不能自由穿越細(xì)胞膜，通過SAM合酶的抑制劑cLEU和AHCY的抑制劑ADOX分別降低胞內(nèi)SAM的濃度和積累SAH。和之前的報(bào)道一致，減少SAM能夠通過抑制MTOR激活自噬，而高濃度的SAH能夠抑制自噬卻不改變MTOR的活性。敲低AHCY也能夠抑制細(xì)胞自噬。
?進(jìn)一步在多株細(xì)胞系中用ADOX和MTOR的抑制劑Torino1或Rapamycin共同處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ADOX抑制自噬確實(shí)不依賴于MTOR信號(hào)通路。于是推測(cè)細(xì)胞中存在SAH的感受器，并且該感受器調(diào)控自噬的靶點(diǎn)在MTOR-ULK1的下游。AHCY蛋白家族的另兩個(gè)成員AHCYL1和AHCYL2都含有高度保守的AHCY-like結(jié)構(gòu)域，卻不具有水解SAH的酶活，可能是SAH的感受器。PIK3C3催化生成的PtdIns3P對(duì)于自噬體的形成非常重要，同時(shí)PIK3C3受到ULK1的調(diào)控。有文獻(xiàn)報(bào)道PIK3C3可能是AHCYL1的結(jié)合蛋白，在驗(yàn)證了AHCYL1和PIK3C3的相互作用之后，推測(cè)SAH通過調(diào)控AHCYL1和PIK3C3的結(jié)合抑制自噬。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)AHCYL1和SAH發(fā)生特異性結(jié)合，并且SAH顯著增強(qiáng)AHCYL1和PIK3C3的相互作用，進(jìn)而抑制PIK3C3的酶活，減少PtdIns3P的生成，從而抑制自噬。該調(diào)控機(jī)制在細(xì)胞以及斑馬魚中都得到了證實(shí)。
?該研究發(fā)現(xiàn)了代謝物SAH的感受器AHCYL1，闡明了SAH除了作為代謝中間產(chǎn)物之外，還能夠通過AHCYL1調(diào)控自噬等生物學(xué)過程。該發(fā)現(xiàn)不僅拓展了對(duì)細(xì)胞感知代謝物的認(rèn)識(shí)，而且豐富了SAH的生物學(xué)功能。
?雷群英教授為該文章通訊作者，博士后黃威和李娜為共同第一作者。該課題得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)自然重大、重點(diǎn)、面上、青年項(xiàng)目，上海市教委科創(chuàng)計(jì)劃項(xiàng)目和中國(guó)博士后科學(xué)基金等資助。IBS的質(zhì)譜平臺(tái)對(duì)該研究給予了重要支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1924038
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