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????? 近日，我院曹東升教授團(tuán)隊與浙江大學(xué)侯廷軍教授團(tuán)隊合作，在國際藥物化學(xué)權(quán)威期刊Journal?of?Medicinal Chemistry (IF=6.205)上連續(xù)發(fā)表兩篇研究成果。

???????? 第一篇文章為“Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds.”。新穎骨架活性化合物的發(fā)現(xiàn)是現(xiàn)代藥物化學(xué)的重要挑戰(zhàn)，其不僅能夠潛在地改善分子的效力和類藥性，而且能夠幫助制藥企業(yè)打破專利壁壘構(gòu)建核心競爭力。常用的計算骨架躍遷方法均使用結(jié)構(gòu)相似性來推導(dǎo)生物活性，在發(fā)現(xiàn)新穎骨架方面具有內(nèi)在的局限性。本研究提出計算生物活性指紋（Computational Bioactivity Fingerprint，CBFP）的表征策略，為化合物分子在832個候選藥物靶點(diǎn)QSAR模型上預(yù)測生物活性的二進(jìn)制編碼。使用相似性搜索的方法對CBFP和其他化學(xué)表征的骨架躍遷能力進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。在多個查詢數(shù)據(jù)集和篩選數(shù)據(jù)集上，CBFP的骨架回收率優(yōu)于化學(xué)表征，顯著改善了新穎骨架的排名。在針對PARP-1抑制劑的前瞻性探索中，最有效的6號化合物針對PARP-1的IC50為0.263nM，可以作為進(jìn)一步藥物化學(xué)優(yōu)化的起點(diǎn)。這些結(jié)果證實(shí)了CBFP在探索新穎骨架和拓展現(xiàn)有藥物化學(xué)空間方面具有很大的潛力。湘雅藥學(xué)院碩士研究生熊國麗和趙越為本文第一作者，曹東升教授和浙江大學(xué)侯廷軍教授為共同通訊作者。

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?第二篇文章為“Mining Toxicity Information from Large Amounts of Toxicity Data”。藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)是一個周期長，投資高，風(fēng)險高的過程，而安全性是阻礙潛在候選藥物進(jìn)入市場的主要因素。近年來，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的毒性預(yù)測研究取得了很大的進(jìn)步，但仍然面臨著兩個主要的挑戰(zhàn)，一是部分毒性數(shù)據(jù)集的質(zhì)量不高，規(guī)模不大；二是難以揭示化合物結(jié)構(gòu)同毒性之間的關(guān)系。針對以上挑戰(zhàn)，本研究提出多任務(wù)圖注意力框架（Multi-task Graph Attention framework，MGA），用以從大量的毒性數(shù)據(jù)中挖掘毒性信息，并構(gòu)建更精準(zhǔn)的毒性預(yù)測模型。MGA多任務(wù)圖注意框架是一種可以同時學(xué)習(xí)回歸和分類毒性任務(wù)的多任務(wù)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)框架，按功能分為四個部分：輸入、深度毒性提取器DTE、毒性指紋生成器DFT-G和毒性預(yù)測器TP。MGA在31個毒性任務(wù)中表現(xiàn)出了優(yōu)異的預(yù)測精度。此外，MGA能夠通過DTE來提取通用毒性特征，并通過TFP-G生成定制化毒性指紋，同時通過分析TFP-G中各注意力層的相似性能揭示不同毒性任務(wù)間的相關(guān)性。TFP-G中的注意力層能夠賦予環(huán)狀分子碎片不同權(quán)重，而容易導(dǎo)致毒性的環(huán)狀分子碎片則表現(xiàn)出了更高的權(quán)重。浙江大學(xué)吳振興博士為本文第一作者，浙江大學(xué)侯廷軍教授、中南大學(xué)曹東升教授、騰訊量子計算實(shí)驗(yàn)室謝昌諭博士為共同通訊作者。

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