王曉課題組揭示N9嘌呤核苷的前生物合成新途徑
在生命起源研究中，“RNA世界”（RNA World）是目前影響最大的假說之一，即在生命出現(xiàn)之前，原始RNA可同時作為催化劑和遺傳物質(zhì)。原始RNA的前生物合成（Prebiotic Synthesis）包括核糖的形成、堿基的合成、糖苷鍵的生成、磷酸化以及核苷酸的聚合。在所有步驟中，糖苷鍵的生成是一個近50年來懸而未決的大難題。它的挑戰(zhàn)在于，對于嘌呤核苷，所有經(jīng)典的糖-堿基縮合條件都無法選擇性地生成N9核苷，因N9位的親核性遠弱于腺嘌呤的6-氨基或鳥嘌呤的2-氨基。
意大利化學(xué)家Saladino和Di Mauro于2015年報道了質(zhì)子輻照引發(fā)的自由基糖苷化，得到了數(shù)量較多的N9嘌呤核苷。然而，質(zhì)子輻照在原始地球上是否具有普遍性尚未被證實。如存在更普適的、能夠引發(fā)自由基的自然條件，則嘌呤核苷的N9選擇性問題將會得到合理的解釋。空化（Cavitation）是液體內(nèi)局部壓力降低時，空泡形成并隨即潰滅的現(xiàn)象。在潰滅的瞬間，最高可產(chǎn)生5000 K的高溫和500 atm的高壓，足以引發(fā)水分子的均裂，生成H和OH自由基。在水高速流經(jīng)尖銳物體時，如受到較大剪切力的作用，即可發(fā)生空化。這在自然界非常普遍，如瀑布、降雨、海浪沖擊礁石等（圖1）。?
圖1. 原始地球上可能引發(fā)空化效應(yīng)的場景
近期，王曉課題組深入研究了嘌呤類核苷的前生物合成，發(fā)現(xiàn)了空化效應(yīng)對于嘌呤糖苷化N9選擇性的促進作用。相關(guān)成果以“Cavitation as a Plausible Driving Force for the Prebiotic Formation of N9 Purine Nucleosides”為題發(fā)表于Cell子刊Cell Reports Physical Science（2021, 2, 100375；https://www.cell.com/cell-reports-physical-science/fulltext/S2666-3864(21)00065-5）。王曉副教授為本文通訊作者，研究助理葉爾森?帕特合別克、2020級博士研究生趙澤潤、2017級碩士研究生王蘇為并列第一作者。
這項工作首先通過測定不同功率超聲作用下的N9核苷總產(chǎn)率、6-amino產(chǎn)物總產(chǎn)率以及兩者比值，揭示了空化強度對產(chǎn)物分布的影響（圖2）。機理研究方面，借助羥基自由基熒光探針TA，證明了空化作用下OH自由基的存在，并通過對比實驗證實了糖苷化的自由基機理。此外，還模擬了原始地球的季節(jié)性干濕循環(huán)。在超聲的作用下，一個干濕循環(huán)后的N9/6-amino比值已高達0.45；如此高的產(chǎn)物比例尚屬首次報道。
圖2.不用空化強度對N9嘌呤核苷產(chǎn)率的影響（紅：無超聲；藍：800W超聲池；綠：1000W超聲振子）
為探索更為普適的前生物合成條件，王曉團隊借助連續(xù)流化學(xué)技術(shù)和微反應(yīng)器，模擬水力空化（Hydrodynamic Cavitation）作用下空泡的形成和潰滅，同樣觀測到了N9產(chǎn)率的提高。水力空化效應(yīng)雖然不及超聲顯著，但通過長年累月的不斷作用，依然會相當(dāng)可觀（圖3）。這項研究對于生命起源的意義在于，它首次證明了N9嘌呤核苷可以在一類普遍而不太苛刻的自然條件下形成并富集。同時，它也是一個以水分子作為“催化劑”的反應(yīng)，為實現(xiàn)綠色糖苷化提供了新思路。
3.借助連續(xù)流技術(shù)和微反應(yīng)器模擬水力空化作用
??? 團隊特別感謝南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張志炳教授在空化效應(yīng)方面的建議和指導(dǎo)，同時感謝諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jack Szostak教授在RNA World假說方面的建議和幫助，感謝以色列本古里安大學(xué)Yehuda Zeiri教授在空化作用理論計算方面的建議。
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