蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控模式預(yù)測(cè)取得新進(jìn)展
蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控是一種由遠(yuǎn)處位點(diǎn)的擾動(dòng)引起體系狀態(tài)及功能變化的現(xiàn)象。別構(gòu)調(diào)節(jié)在許多生物學(xué)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，例如G蛋白偶聯(lián)受體、轉(zhuǎn)錄因子和激酶等都是典型的別構(gòu)調(diào)控蛋白。生物系統(tǒng)利用別構(gòu)作用可以快速地上調(diào)或下調(diào)靶蛋白活性，因此可以有針對(duì)性地設(shè)計(jì)別構(gòu)藥物來(lái)激活或抑制所需的蛋白質(zhì)功能。由于別構(gòu)藥物具有更高的特異性和較少的副作用，已成為藥物研發(fā)的一個(gè)關(guān)注熱點(diǎn)。雖然已經(jīng)發(fā)展了不少別構(gòu)位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法，但別構(gòu)化合物對(duì)于靶標(biāo)蛋白質(zhì)功能的調(diào)控方向尚無(wú)法進(jìn)行預(yù)測(cè)，決定別構(gòu)調(diào)控方向的因素有待揭示。
圖1蛋白質(zhì)的別構(gòu)調(diào)控：別構(gòu)配體在fa處的結(jié)合會(huì)影響遠(yuǎn)處fs的底物結(jié)合親和性
北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院來(lái)魯華課題組與劉志榮課題組合作在蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控方向的研究上取得重要進(jìn)展。他們應(yīng)用彈性網(wǎng)絡(luò)模型和線性響應(yīng)理論對(duì)蛋白質(zhì)-配體結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行受力分析，發(fā)現(xiàn)別構(gòu)調(diào)控與配體結(jié)合口袋的受力分布密切相關(guān)，從而發(fā)展了可以預(yù)測(cè)別構(gòu)調(diào)控方向的計(jì)算方法和程序AlloType。AlloType在測(cè)試集上的預(yù)測(cè)成功率為81%，同時(shí)還能給出潛在的別構(gòu)通路。
圖2 GPX4別構(gòu)激活劑調(diào)控途徑預(yù)測(cè)
在實(shí)際的別構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，往往僅有自由態(tài)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。為了測(cè)試AlloType在別構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)中的可用性，他們針對(duì)一種鐵死亡過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白GPX4進(jìn)行了研究。來(lái)魯華課題組在前期工作中發(fā)展了蛋白質(zhì)別構(gòu)位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法( J Chem Inf & Mod 2016, 56, 1725; Nucl Acids Res 2018, 46, W374.)和綜合性的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)分析在線計(jì)算服務(wù)器CavityPlus (http://www.pkumdl.cn/cavityplus)，在別構(gòu)藥物設(shè)計(jì)中得到廣泛應(yīng)用。他們?cè)?span>GPX4中首次發(fā)現(xiàn)了別構(gòu)位點(diǎn)，并找到了與該位點(diǎn)結(jié)合的GPX4八種別構(gòu)激活劑分子( J Med Chem 2019, 62, 266)?；谒罱ǖ膹?fù)合物結(jié)構(gòu)模型，AlloType可以成功預(yù)測(cè)這八種分子對(duì)于GPX4的激活作用，并給出了三條潛在的別構(gòu)路徑，為進(jìn)一步的分子優(yōu)化提供了指導(dǎo)。
該工作揭示了別構(gòu)調(diào)控與配體結(jié)合口袋受力分布的關(guān)系，第一次實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)功能別構(gòu)調(diào)控方向的預(yù)測(cè)，所發(fā)展的AlloType為蛋白質(zhì)別構(gòu)調(diào)控方向預(yù)測(cè)提供計(jì)算工具。
相關(guān)工作近日發(fā)表在 Journal of Physical Chemistry Letters 上（Huang Q, et al. “Allosteric Type and Pathways Are Governed by the Forces of Protein?Ligand Binding”，DOI: 10.1021/acs.jpclett.1c01253）。文章第一作者為北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院2017級(jí)博士研究生黃喬靖，通訊作者為來(lái)魯華教授和劉志榮教授。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心和北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心的資助。AlloType目前已經(jīng)開(kāi)源發(fā)布在https://github.com/qj-Huang/AlloType，供有需要的人使用。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.1c01253
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