基于lncRNA實(shí)現(xiàn)骨質(zhì)疏松的精準(zhǔn)靶向基因治療 2021-06
基因治療是精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的前沿方向，是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的核心領(lǐng)域。在該領(lǐng)域中非編碼RNA因不翻譯為蛋白質(zhì)，在基因藥物開發(fā)方面擁有天然優(yōu)勢(shì)，其中長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）因數(shù)量多，調(diào)控方式多樣且功能重要，有望成為基因治療藥物開發(fā)的最大靶點(diǎn)庫(kù)。但lncRNA作為基因治療靶點(diǎn)進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化仍面臨著基因藥物難以精準(zhǔn)靶向遞送、基因藥物容易誘發(fā)免疫反應(yīng)等瓶頸問(wèn)題。因此，突破領(lǐng)域內(nèi)的瓶頸問(wèn)題是推動(dòng)lncRNA精準(zhǔn)基因治療從基礎(chǔ)研究走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
2021年6月3日，暨南大學(xué)王一飛團(tuán)隊(duì)、北京航空航天大學(xué)王曉剛團(tuán)隊(duì)、同濟(jì)大學(xué)孫瑤團(tuán)隊(duì)、北京航空航天大學(xué)張永彪團(tuán)隊(duì)深度合作，在Nature Communications雜志發(fā)表文章A functional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis。合作團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)六年攻關(guān)，通過(guò)多學(xué)科交叉融合，提出針對(duì)lncRNA功能元件的精準(zhǔn)基因治療理念，構(gòu)建了基于信息學(xué)算法的lncRNA功能元件篩選體系，開發(fā)了細(xì)胞靶向的骨質(zhì)疏松基因治療遞送系統(tǒng)，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了骨質(zhì)疏松的精準(zhǔn)靶向基因治療。
在研究的前三年，聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)結(jié)合高通量測(cè)序和信息學(xué)算法，鑒定到多個(gè)攜帶功能元件且具備潛在骨吸收調(diào)控活性的lncRNA分子。隨后研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建破骨細(xì)胞特異性基因敲除小鼠和轉(zhuǎn)基因小鼠從體內(nèi)深入分析了代表性lncRNA Nron的分子功能，從體內(nèi)證實(shí)了lncRNA對(duì)骨吸收的關(guān)鍵調(diào)控作用，并利用體內(nèi)外模型揭示了Nron通過(guò)泛素E3連接酶CUL4B調(diào)控雌激素受體ERα降解進(jìn)而調(diào)控骨吸收的分子機(jī)制。隨后研究團(tuán)隊(duì)利用課題組構(gòu)建的骨吸收靶向基因藥物遞送系統(tǒng)，開展了Nron體內(nèi)基因治療對(duì)抗骨質(zhì)疏松的效應(yīng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示Nron基因治療能夠抑制小鼠骨吸收并對(duì)抗骨質(zhì)疏松。
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但同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Nron基因治療導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)了脾臟腫大的現(xiàn)象，說(shuō)明全長(zhǎng)Nron分子用于基因治療存在明顯的副作用。為解決全長(zhǎng)lncRNA基因治療的副作用問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)首次提出了lncRNA功能元件精準(zhǔn)基因治療的理念，通過(guò)“去偽存真，去粗存精”的方式，甄別并驗(yàn)證了全長(zhǎng)lncRNA中的關(guān)鍵功能決定序列，將其命名其為lncRNA functional motif?；诖死砟?，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合信息學(xué)、生物學(xué)、遺傳學(xué)方法對(duì)Nron的功能元件進(jìn)行了鑒定，最終發(fā)現(xiàn)功能元件NCM2（長(zhǎng)度為全長(zhǎng)Nron分子1/10）可發(fā)揮Nron全長(zhǎng)分子的骨吸收調(diào)控活性。通過(guò)基因治療劑量、治療周期等多方面的探究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)功能元件NCM2體內(nèi)基因治療可高效對(duì)抗小鼠骨質(zhì)疏松，其效應(yīng)與臨床用藥唑來(lái)膦酸鈉相當(dāng)。更重要的是，功能元件NCM2體內(nèi)基因治療未導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)脾腫大的副作用。由此說(shuō)明作為全長(zhǎng)分子精華的lncRNA功能元件是更為安全的基因治療藥物開發(fā)對(duì)象。
綜上所述，該研究所提出的lncRNA功能元件理念和精準(zhǔn)靶向干預(yù)策略有望促進(jìn)lncRNA基因治療藥物的開發(fā)，具有重大的理論意義和重要的應(yīng)用價(jià)值。
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王一飛課題組長(zhǎng)期從事創(chuàng)新藥物研究開發(fā)，主持完成國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃、國(guó)家“863”計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目、廣東省國(guó)際合作項(xiàng)目等50余項(xiàng)；獲得了國(guó)家新藥臨床批件3項(xiàng)；獲得中國(guó)專利優(yōu)秀獎(jiǎng)4項(xiàng)、中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)1項(xiàng)、省級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)、三等獎(jiǎng)1項(xiàng)和廣州市科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)；主編著作5部；獲得國(guó)際PCT專利授權(quán)2項(xiàng)；申請(qǐng)專利213項(xiàng)，授權(quán)專利45項(xiàng)；SCI、EI收錄學(xué)術(shù)論文100余篇。在本研究中，暨南大學(xué)金富軍（現(xiàn)為王曉剛課題組博士后）、同濟(jì)大學(xué)李俊輝、北京航空航天大學(xué)張勇彪、暨南大學(xué)華僑醫(yī)院劉湘寧為論文的共同第一作者；暨南大學(xué)王一飛教授、北京航空航天大學(xué)王曉剛研究員、同濟(jì)大學(xué)孫瑤教授為論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23642-7
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