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2021年6月8日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、生命科學(xué)學(xué)院與北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心王新泉教授以及首都醫(yī)科大學(xué)北京佑安醫(yī)院張彤教授合作，在《免疫學(xué)》(Immunity) 雜志發(fā)表題為《新型冠狀病毒突變株中和抗體逃逸機(jī)制及拓展使用其它物種ACE2受體》(Analysis of SARS-CoV-2 variant mutations reveals neutralization escape mechanisms and the ability to use ACE2 receptors from additional species)的研究論文。該論文確認(rèn)了突變病毒株刺突糖蛋白多個(gè)突變位點(diǎn)對(duì)中和抗體逃逸以及對(duì)不同物種ACE2使用的影響，顯示突變株對(duì)目前抗體治療以及疫苗保護(hù)構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。這是該團(tuán)隊(duì)在抗新冠抗體研究一系列成果后又一重要工作，為抗體藥物和疫苗優(yōu)化提供了重要科學(xué)依據(jù)和指導(dǎo)(Ju et al, 2020, Nature. Ge et al, 2021, Nature Communications. Yan et al, 2021, Cell Research)。

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圖1.新冠病毒突變株逃逸中和抗體及拓展使用其它物種ACE2受體能力

新型冠狀病毒爆發(fā)以來(lái)，世界各地的研究團(tuán)隊(duì)利用感染者血液樣本分離高強(qiáng)度中和抗體，開展基于原始病毒株序列設(shè)計(jì)疫苗，現(xiàn)在已經(jīng)有多個(gè)抗體藥物和預(yù)防性疫苗得到了本國(guó)和世界衛(wèi)生組織監(jiān)管部門緊急批準(zhǔn)使用(EUA)。其中包括再生元和禮來(lái)公司的抗體雞尾酒療法；輝瑞/BioNtech和Moderna公司的mRNA疫苗；強(qiáng)生與阿斯利康公司的腺病毒載體疫苗，以及我國(guó)滅活和重組蛋白疫苗等。但隨著新冠病毒在全球的持續(xù)流行，病毒突變不斷累積，導(dǎo)致流行病毒株抗原性的改變。去年年末，英國(guó)突變株B.1.1.7、南非突變株B.1.351和巴西突變株P(guān).1開始大規(guī)模流行。這些突變株刺突蛋白上的突變很可能影響當(dāng)前抗體治療藥物和疫苗的保護(hù)效果，以及跨種傳播到其他的宿主動(dòng)物。

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圖2. 新冠突變株與單點(diǎn)突變對(duì)RBD表位和NTD表位單抗中和活性的影響

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了包含三株新冠流行突變株、單點(diǎn)突變或多點(diǎn)突變總計(jì)28種假病毒，評(píng)估了包含7個(gè)臨床研究抗體在內(nèi)的12種中和抗體以及23份新冠病毒原始株感染者血清的中和能力。研究發(fā)現(xiàn)南非突變株B.1.351對(duì)中和的逃逸影響最明顯，其次是巴西突變株P(guān).1和英國(guó)突變株B.1.1.7。這個(gè)抗性等級(jí)與刺突蛋白N端結(jié)構(gòu)域(NTD)的Y144del以及242-244del突變以及受體結(jié)構(gòu)域(RBD)中的K417N/T、E484K、N501Y突變相對(duì)應(yīng)。通過(guò)解析南非突變株B.1.351與抗體P2C-1F11的晶體結(jié)構(gòu)，從原子水平解析了突變株逃逸抗體中和的分子機(jī)制。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)新冠病毒通過(guò)K417N/T、Y453F、E484K、F486L、N501Y等突變，增強(qiáng)了利用小鼠或水貂ACE2入侵宿主細(xì)胞的能力。以上發(fā)現(xiàn)揭示了新冠病毒突變株對(duì)當(dāng)前抗體藥物和血清中和能力的影響，為抗體藥物的優(yōu)化、以及下一代疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵信息和指導(dǎo)。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王若珂、助理研究員張綺以及清華大學(xué)生命學(xué)院博士后葛紀(jì)彎為本文的共同第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授以及首都醫(yī)科大學(xué)北京佑安醫(yī)院張彤教授為本文的通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)研究員、首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院張福杰教授以及深圳市第三人民醫(yī)院張政教授為該工作提供了大量的幫助和指導(dǎo)。該研究由國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)和清華大學(xué)春風(fēng)基金、騰訊基金會(huì)、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心等機(jī)構(gòu)的大力支持。

原文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00247-8