周大旺和陳蘭芬教授團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上發(fā)文揭示機(jī)械力感應(yīng)受體Piezo1在宿主抗感染中的重要作用
2021年6月10日，我院周大旺和陳蘭芬教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》雜志上發(fā)表了題為“TLR4 signalling via Piezo1 engages and enhances the macrophage mediated host response during bacterial infection”的研究論文，該工作揭示了機(jī)械力感應(yīng)受體Piezo1在宿主抗感染中的重要調(diào)控作用。
TLR信號(hào)通路在天然免疫對(duì)抗感染中具有重要作用，吞噬細(xì)胞上的TLR受體在宿主識(shí)別入侵的病原體后可以快速激活下游信號(hào)來啟動(dòng)天然免疫系統(tǒng)來清除它們。吞噬性細(xì)胞將病原體內(nèi)吞后形成吞噬小泡，并協(xié)同招募線粒體使其向吞噬小泡內(nèi)釋放大量ROS來實(shí)現(xiàn)殺死病原體的作用。2015年周大旺和陳蘭芬教授研究團(tuán)隊(duì)在《Nature immunology》發(fā)表封面文章闡釋了吞噬細(xì)胞中TLR信號(hào)通路可以激活Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵激酶Mst1和Mst2，進(jìn)而活化Rac家族蛋白來調(diào)節(jié)線粒體向吞噬小泡募集并釋放ROS來清除病原體，然而TLR受體是通過何種機(jī)制激活Mst1/2尚未被闡明。而本次研究結(jié)果揭示了TLR4可以和機(jī)械敏感性離子通道Piezo1協(xié)同作用，通過鈣離子激活CaMKII-Mst1/2-Rac信號(hào)通路，來清除病原體。
機(jī)械敏感性離子通道Piezo1在2010年被首次發(fā)現(xiàn)，Piezo1作為一種細(xì)胞感應(yīng)外界機(jī)械力的感受器，可以在多種機(jī)械力刺激下被激活，從而特異性的將細(xì)胞外鈣離子運(yùn)輸?shù)桨麅?nèi)。免疫細(xì)胞在機(jī)體各個(gè)組織中巡回遷移監(jiān)視并及時(shí)清除各類入侵的病原體，在這過程中遭受各類機(jī)械力的刺激與調(diào)控。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)巨噬細(xì)胞在細(xì)菌感染或者TLR4配體LPS刺激下，Piezo1會(huì)和TLR4形成復(fù)合體，促進(jìn)F-actin重組并重塑細(xì)胞骨架來促進(jìn)細(xì)菌吞噬、增強(qiáng)吞噬體招募線粒體、ROS的產(chǎn)生和殺滅細(xì)菌。研究進(jìn)一步揭示了激活Piezo1產(chǎn)生的鈣流，可以活化CaMKII，進(jìn)而磷酸化和激活Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵激酶Mst1/2，從而進(jìn)一步活化Rac信號(hào)通路來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬和細(xì)菌清除能力。相應(yīng)地，在巨噬細(xì)胞中抑制CaMKII、敲除Mst1/2或Rac1均可以造成和Piezo1缺陷相似的細(xì)菌清除能力下降的表型。該研究發(fā)現(xiàn)Piezo1所介導(dǎo)的機(jī)械力傳導(dǎo)信號(hào)對(duì)于TLR4調(diào)控的宿主抗病原體的天然免疫應(yīng)答中具有重要作用。
廈門大學(xué)的博士后耿晶（現(xiàn)為西安交通大學(xué)教授），博士生史一然和章津嘉為論文共同第一作者，通訊作者為周大旺和陳蘭芬教授。該研究工作獲得了國家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)等資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-23683-y
（圖/文 周大旺、陳蘭芬課題組）
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