余志祥課題組：金催化的雙烯雙炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)進展
受到萜類化合物生源合成途徑的啟發(fā)，有機化學(xué)家設(shè)計并發(fā)展出了許多高效的多烯串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。雖然這些反應(yīng)可被用于合成含有五元和六元碳環(huán)的天然產(chǎn)物，但是由于環(huán)化過程中存在著不利的跨環(huán)相互作用和熵效應(yīng)，此類反應(yīng)往往很難被用于七元碳環(huán)等中環(huán)體系的構(gòu)筑。圖1中展示了一些含有七元碳環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。
圖1. 一些含有七元碳環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物。
1,2-二乙烯基環(huán)丙烷的Cope重排是一種合成七元碳環(huán)的方法，但是底物的合成通常較為繁瑣。為了解決這一問題，合成化學(xué)家后來發(fā)展出了過渡金屬催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)，實現(xiàn)了6-7和5-7雙環(huán)體系的高效構(gòu)筑（圖2a）。受到這些工作的啟發(fā)，北京大學(xué)余志祥課題組于2014年發(fā)展了一種金催化的雙烯雙炔環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)（該反應(yīng)亦可被稱為形式[4+3]環(huán)加成/碳氫鍵活化反應(yīng)），通過巧妙地引入1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排反應(yīng)，高非對映選擇性地合成了具有七元碳環(huán)的6-7-5三環(huán)化合物（圖2b）。作者利用金催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排/碳氫鍵活化反應(yīng)，依次構(gòu)建了三根碳碳鍵和三個環(huán)，從而實現(xiàn)了由簡單線性分子到復(fù)雜多環(huán)分子的高效轉(zhuǎn)化。此外，通常情況下惰性烷基碳氫鍵活化需要相對苛刻的反應(yīng)條件，而在此工作中碳氫鍵活化反應(yīng)在室溫下即可順利發(fā)生。
圖2. （a）串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排反應(yīng)；（b）串聯(lián)環(huán)丙烷化/Cope重排/碳氫鍵活化反應(yīng)。
最近，余志祥課題組又對該反應(yīng)的機理進行了研究。密度泛函理論計算和氘代實驗表明該反應(yīng)經(jīng)由配體交換、環(huán)丙烷化、1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排、碳氫插入和[1,2]-氫遷移等基元步驟完成（圖3）。其中，反應(yīng)的決速步是環(huán)丙烷化步驟。通常情況下，通過1-乙烯基-2-炔基環(huán)丙烷的Cope重排得到的七元環(huán)聯(lián)烯在合成上的價值不大，這是由于其可以發(fā)生后續(xù)的二聚反應(yīng)。而在余志祥課題組的工作中，七元環(huán)聯(lián)烯C具有一個烯基正離子共振式D。烷基碳氫鍵的活化正是通過該烯基正離子對碳氫鍵進行快速插入予以實現(xiàn)的（理論計算結(jié)果表明這一步的活化Gibbs能僅為1.5 kcal/mol）。
圖3. 催化循環(huán)。
上述反應(yīng)和機理適用于X為O或NTs的底物（當X為CH2且遷移基團G為OAc時，機理有相應(yīng)的變化），而不適用于雙酯橋底物（當X為C(CO2Me)2且遷移基團G為H時）。這是由于氧橋和氮橋底物的環(huán)丙烷化具有endo-dig選擇性（圖4a，左），從而能夠引發(fā)后續(xù)的Cope重排；而雙酯橋底物的環(huán)丙烷化具有exo-dig選擇性（圖4a，右），不能引發(fā)后續(xù)的Cope重排。基于此，作者提出了一個設(shè)想：如果使用縮碳底物，則exo-dig環(huán)化將生成具有高度張力的4-3并環(huán)骨架，從而得到抑制。作者進一步的密度泛函理論計算支持了這一觀點：相對endo-dig環(huán)化而言，exo-dig環(huán)化在動力學(xué)上較為不利?；谶@些理論預(yù)測，作者隨后在實驗上成功地實現(xiàn)了縮碳底物的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)，為構(gòu)建具有全碳骨架結(jié)構(gòu)的5-7-5三環(huán)和5-7-6-6四環(huán)化合物提供了新的合成工具（圖4b）。在這個新的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)中，2a的合成仍然通過烷基碳氫鍵活化實現(xiàn)，而在2b-d的形成過程中則改用了Friedel-Crafts反應(yīng)。這一新反應(yīng)的實現(xiàn)很好地展示了余志祥課題組理論與實驗相結(jié)合的研究理念在解決合成化學(xué)實際問題中的優(yōu)勢。
圖4. 通過機理研究設(shè)計新的環(huán)化異構(gòu)化反應(yīng)。
該課題的前期工作（合成方法學(xué)部分）由余志祥課題組的蔡沛君博士、王熠博士和柳成航博士完成，發(fā)表在Org. Lett. 2014, 16, 5898上。最近的機理研究工作由王熠博士和蔡沛君博士完成，發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2777上（https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b10362）。 該工作得到國家自然科學(xué)基金委重點基金“金屬催化環(huán)加成反應(yīng)機理研究和反應(yīng)發(fā)展”（基金號，21933003）的支持。
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