黃卓團(tuán)隊(duì)和張亮仁團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)新型高效NMDAR選擇性變構(gòu)激動劑表現(xiàn)良好抗抑郁潛力
yle="margin-top: 4px; text-indent: 28px; line-height: 24px; text-align: justify;">近日，我院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃卓團(tuán)隊(duì)和張亮仁團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在藥物化學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表研究論文Discovery of Novel and Potent N-Methyl-d-aspartate Receptor Positive Allosteric Modulators with Antidepressant-like Activity in Rodent Models，報(bào)道了一系列新型的靶向NMDAR受體的變構(gòu)激動劑。作為新一代NMDA受體的變構(gòu)激動劑，本工作系首次系統(tǒng)評價(jià)了NMDA受體變構(gòu)激動劑在抗抑郁方面的應(yīng)用。
抑郁癥是一種常見的心境障礙，以顯著而持久的心境低落為主要特征，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)自殺傾向和幻覺、妄想等精神病性癥狀，且治療后有較高的復(fù)發(fā)率。根據(jù)世界衛(wèi)生組織披露顯示，全球已有超過3.5億人罹患抑郁癥。
NMDAR既受電壓門控也受遞質(zhì)門控，是一種獨(dú)特的雙重門控離子通道，參與興奮性突觸傳遞和突觸可塑性。NMDAR功能低下被認(rèn)為與重度抑郁癥(MDD)等病理生理過程相關(guān)，而NMDAR過度激活可能會導(dǎo)致癲癇、神經(jīng)細(xì)胞死亡等不良反應(yīng)。在抗抑郁藥物的研究中發(fā)現(xiàn)，對NMDAR的適度刺激可以對相關(guān)疾病產(chǎn)生有益的治療效果。在此，他們報(bào)道了一系列呋喃（噻吩）-2-甲酰胺類似物作為新型NMDAR正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAMs)。首先，該項(xiàng)目通過計(jì)算虛擬篩選結(jié)合全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)了化合物FS2921在腦片上表現(xiàn)了對NMDAR較好的激動作用；并且進(jìn)一步在離體培養(yǎng)神經(jīng)元上確證了化合物的變構(gòu)激動作用，及FS2921能夠提升NMDA引發(fā)電流的最大強(qiáng)度，而不改變激動效率，并且對另外一個(gè)內(nèi)源性激動劑甘氨酸影響較小。
圖一、通過虛擬篩選發(fā)現(xiàn)的化合物FS2921能夠在腦片（A）和體外培養(yǎng)神經(jīng)元（B）上大幅提升NMDA的激動電流
圖二、化合物FS2921能夠大幅提升NMDAR介導(dǎo)的NMDA激動強(qiáng)度但是對激動效率影響較??；而對于另外一個(gè)內(nèi)源性激動劑Glycine的影響較小
該項(xiàng)目進(jìn)一步基于FS2921通過構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物32h使NMDAR體外興奮性顯著增加，在小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中也顯示出較好活性?；衔?/span>32h對hERG和細(xì)胞活力均無明顯抑制作用，且具有良好的PK/PD譜。
圖三、通過構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)化合物32h對NMDAR的激動作用大幅提高
化合物32h在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中降低了小鼠的游泳不動時(shí)間，體現(xiàn)其具有一定的抗抑郁效果。并且化合物32h對AMPA受體、GABA受體以及其他抑郁癥相關(guān)受體沒有作用，表現(xiàn)了良好的NMDA受體選擇性，提示了體內(nèi)潛在抗抑郁活性和NMDA受體高度相關(guān)。且32h顯示出較好的PK/PD性質(zhì)以及有較好的安全性?？傮w而言，化合物32h作為一種高活性高選擇性的NMDAR變構(gòu)激動劑，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出潛在的抗抑郁活性，為NMDAR作為新的抗抑郁靶標(biāo)以及基于NMDAR靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了重要證據(jù)及結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這一系列NMDAR PAMs為發(fā)現(xiàn)新的抗抑郁藥物提供了潛在的機(jī)會，并且正在進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化中。
圖四、化合物32h表現(xiàn)了良好的抗抑郁活性，安全性以及體內(nèi)代謝動力學(xué)性質(zhì)
北京大學(xué)藥學(xué)院博士后李忠堂、15級長學(xué)制蔡冠星和16級長學(xué)制房凡為論文共同第一作者，劉振明研究員，黃卓特聘研究員和張亮仁教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院等項(xiàng)目的資助，雙方合作申請發(fā)明專利一項(xiàng)。
原文鏈接：https://europepmc.org/article/MED/33934604
來源：北京大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所
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