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終末分化的體細(xì)胞可以通過SCNT或者誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS）技術(shù)，重編程至全/多能性的狀態(tài)。與SCNT和iPS技術(shù)相比，化學(xué)小分子誘導(dǎo)（CiPS）僅使用化學(xué)小分子就能使普通體細(xì)胞發(fā)生重編程，逆轉(zhuǎn)為多潛能干細(xì)胞。CiPS技術(shù)不僅簡(jiǎn)單，而且不受試驗(yàn)材料限制及不涉及倫理方面的問題，因此CiPS具有更廣泛的科研、臨床及育種應(yīng)用價(jià)值。然而，CiPS的誘導(dǎo)耗時(shí)長(zhǎng)且效率低，如何提高CiPS的誘導(dǎo)效率，是化學(xué)誘導(dǎo)細(xì)胞重編程領(lǐng)域亟待解決的問題之一。

本研究針對(duì)哺乳動(dòng)物SCNT和CiPS介導(dǎo)的體細(xì)胞重編程效率低與克隆動(dòng)物出生率低等關(guān)鍵科學(xué)問題，利用課題組在2018年自主研發(fā)的“胚胎ZGA實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”，結(jié)合siRNA-repressor和mRNA-inducer技術(shù)，對(duì)16種“合子基因組調(diào)控因子（ZGA-regulator）”進(jìn)行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dux、Dppa2和Dppa4在體細(xì)胞重編程的早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。如用CRISPR-Cas9敲除Dux，克隆胚胎將完全被阻斷在2-細(xì)胞時(shí)期。只有在瞬間過表達(dá)Dux（tOE-Dux），使其符合內(nèi)源Dux時(shí)空特性時(shí)，才能提高核移植重編程效率，我們將這種方法稱為D-SCNT。此外，D-SCNT結(jié)合干擾DNA甲基化酶（si-Dnmts）能夠進(jìn)一步提高克隆動(dòng)物的出生率。研究還發(fā)現(xiàn)，特異性過表達(dá)Dux可以顯著提高CiPS的細(xì)胞重編程效率和提高干細(xì)胞的多能性，并對(duì)相關(guān)機(jī)制做了闡釋。

該研究首次揭示了ZGA調(diào)控因子Dux在體細(xì)胞重編程中的作用機(jī)制，時(shí)空特異性過表達(dá)Dux可大幅度提高克隆效率和化學(xué)小分子誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的建系效率，為干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)與生物工程應(yīng)用提供了新的途徑。相關(guān)結(jié)果于2020年7月27日發(fā)表在《EMBO Reports》（中科院一區(qū)Top，五年影響因子IF=9.26），題為《Transient Dux expression facilitates nuclear transfer and induced pluripotent stem cell reprogramming》。這是繼李光鵬教授、楊磊博士等于2020年《Journal Pineal Research》（一區(qū)TOP，IF= 15.221）、2018年《EMBO Reports》發(fā)文之后，又一次重要研究成果展示。

李光鵬教授課題組的楊磊博士為第一作者，李光鵬教授為獨(dú)立通訊作者。參與此項(xiàng)研究工作的還有：劉雪霏技術(shù)員和宋麗爽博士、蘇廣華老師、狄安琪碩士研究生、白春玲老師和魏著英老師。本研究得到國家科技重大專項(xiàng)課題、省部共建草原家畜生殖調(diào)控與繁育國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主課題和內(nèi)蒙古自治區(qū)科技重大專項(xiàng)的支持。

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論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202050054