湯新景團隊發(fā)展RNase L招募性嵌合反義核酸實現(xiàn)SARS-CoV-2 病毒RNA的靶向降解
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近日，學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie International Edition》在線發(fā)表了北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室湯新景研究團隊題為“Efficient Inhibition of SARS-CoV-2 Using Chimeric oligonucleotides through RNase L Activation”（RNase L招募性嵌合反義核酸實現(xiàn)SARS-CoV-2 病毒RNA高效降解）的研究成果。
在細胞天然抗病毒免疫過程中，核糖核酸酶L（RNase L）是一種在脊椎動物細胞中廣泛表達、具有單鏈RNA內(nèi)切活性的蛋白質(zhì)。被特異性配體2￠-5￠ poly(A) (2-5A)招募激活后，RNase L可識別并切割單鏈RNA上的UN^N (N=A, U, C, G)位點并進一步誘導(dǎo)細胞分泌具有抗病毒活性的干擾素（IFN），以正反饋方式增強抗病毒免疫。而反義核酸(Antisense oligonucleotides)是一類寡聚核苷酸序列，其可以序列特異性地與靶標RNA結(jié)合，實現(xiàn)高效的尋靶和抑制活性。通過骨架修飾和末端偶聯(lián)RNase H結(jié)合寡聚物2￠-5￠ poly(A)，可實現(xiàn)RNase L招募性和靶標RNA親合性的統(tǒng)一，從而構(gòu)建出基于核酸水解靶向嵌合分子技術(shù)（Nucleic Acid-hydrolysis TArgeting Chimera, NATAC）的靶標RNA降解。NATAC技術(shù)具有靈活靶向特定致病RNA、設(shè)計規(guī)律性強、藥效機制明確的優(yōu)勢。
由此，湯新景教授團隊設(shè)計構(gòu)建了一類靶向SARS-CoV-2包膜蛋白RNA (E-RNA)和刺突蛋白RNA (S-RNA)的NATAC單鏈嵌合反義寡聚核苷酸。通過在2’甲氧基修飾的反義核酸序列其5’端綴合RNase L招募基團2-5A，可實現(xiàn)有效的病毒RNA降解并抑制病毒增殖。
由于RNase L被激活后具備強烈的單鏈RNA切割活性，上述NATAC寡聚核苷酸可在低于對照反義核酸的濃度下快速降解E-RNA并反饋上調(diào)RNase L轉(zhuǎn)錄水平。同時，在SARS-CoV-2假病毒感染模型中，靶向S-RNA的一條嵌合寡核苷酸在中等濃度(40 nM)下即可有效抑制假病毒組裝和感染宿主細胞；由于我們靶向的是新冠病毒的保守序列，對于攜帶N501Y和/或ΔH69/ΔV70氨基酸突變(均為B.1.1.7毒株所攜帶)的SARS-CoV-2假病毒，其仍具有非常顯著的抑制活性。通過導(dǎo)向激活RNase L，本研究設(shè)計構(gòu)建的NATAC分子不僅提升了經(jīng)典反義核酸對靶mRNA的降解效率，還能通過上調(diào)IFN-β等細胞因子的轉(zhuǎn)錄水平繼續(xù)激活細胞的天然免疫過程。該NATAC技術(shù)有望與核酸肺部遞送研究結(jié)合，以應(yīng)對不斷突變的SARS-CoV-2其抗病毒藥物研發(fā)。
本工作得到北京大學(xué)藥學(xué)院周德敏教授團隊在假病毒實驗方面的大力支持。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委、國家重大新藥創(chuàng)制專項等項目資助。北京大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生蘇曉璇和博士研究生馬聞簫為本研究論文的共同第一作者，湯新景教授為論文的通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202105942
【作者簡介】
湯新景，博士，北京大學(xué)藥學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室PI。長期從事核酸化學(xué)生物學(xué)、核酸藥物精準修飾和以核酸為靶頭的新型腫瘤診療納米探針的研究。以通訊作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc., Nucleic Acids Res., Anal. Chem. 等國際重要學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文近80篇。2010 年入選教育部新世紀人才支持計劃；2014年獲得國家自然科學(xué)基金委“優(yōu)秀青年科學(xué)基金”；2015 年入選教育部“長江學(xué)者獎勵計劃”青年項目。曾獲中國藥學(xué)會施維雅青年藥物化學(xué)獎（2013）和中國藥學(xué)會以嶺生物醫(yī)藥青年獎（2017）。
北京大學(xué)藥學(xué)院 天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 供稿
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