袁晶教授課題組在Science Advances上發(fā)文揭示瘧原蟲按蚊傳播的關(guān)鍵分子
瘧原蟲每年導(dǎo)致數(shù)億人口感染瘧疾和超過40萬人死亡。，瘧疾傳播嚴格依賴雌性按蚊。瘧疾病人被按蚊叮咬吸血后，瘧原蟲伴隨血液作為“食物”進入按蚊消化道-中腸。為了避免被消化酶分解，瘧原蟲進化出復(fù)雜而高效的感染、寄生和傳播的適應(yīng)性機制。在中腸腸腔內(nèi)，瘧原蟲受精形成合子（Zygote），進一步變形成新月形并且會運動的動合子（Ookinete），只有動合子穿越中腸上皮，定植在中腸基底體腔側(cè)，瘧原蟲才真正建立按蚊感染。
動合子穿越按蚊中腸上皮時，是否引發(fā)按蚊的宿主免疫識別和清除、瘧原蟲如何躲避按蚊的宿主識別等問題，迄今為止，依然沒有完整的答案。2021年7月，袁晶教授課題組在Science Advances雜志上發(fā)表題為A malaria parasite phospholipid flippase safeguards midgut traversal of ookinetes for mosquito transmission的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)瘧原蟲磷脂翻轉(zhuǎn)酶復(fù)合物ATPase7/CDC50C在瘧原蟲按蚊感染和傳播過程中的功能和分子機制，揭示了瘧原蟲躲避按蚊宿主免疫識別和清除的潛在新機制。
袁晶教授課題組聚焦瘧原蟲按蚊傳播的分子機制研究（EMBO Reports 2021, Nature Communications 2020, EMBO Journal 2020, Current Biology 2018, mBio 2017、2014）。真核細胞生物中，P4-ATPase行使磷脂翻轉(zhuǎn)酶（Flippase）的功能，在多種細胞過程中發(fā)揮重要作用。在本研究中，通過對瘧原蟲編碼的三個P4-ATPase基因進行分析，基因敲除和按蚊感染表型篩選發(fā)現(xiàn)ATPase7基因缺失后，瘧原蟲按蚊感染和傳播完全阻斷。進一步細致的表型分析發(fā)現(xiàn)，ATPase7敲除蟲株能夠發(fā)育成正常動合子，并且成功侵入按蚊中腸上皮細胞；但是入侵后動合子在上皮細胞中數(shù)小時內(nèi)全部死亡，表現(xiàn)為動合子細胞被裂解。蛋白定位分析顯示，ATPase7位于動合子的細胞質(zhì)膜，符合Flippase細胞膜定位的典型特征。突變掉磷脂翻轉(zhuǎn)酶酶活關(guān)鍵氨基酸后，ATPase7在動合子細胞質(zhì)膜的定位不受影響，但是，酶活突變蟲株的表型與敲除蟲株一致，顯示ATPase7功能依賴磷脂翻轉(zhuǎn)酶的酶活力。真核生物中磷脂翻轉(zhuǎn)酶發(fā)揮作用需要一個必需的輔助亞基CDC50，通過篩選鑒定出瘧原蟲ATPase7的輔助亞基CDC50C。CDC50C與ATPase7共定位在動合子細胞質(zhì)膜，并且CDC50C敲低蟲株的表型和ATPase7敲除蟲株也一致。
ATPase7如何發(fā)揮作用？課題組發(fā)現(xiàn)，ATPase7缺失后，動合子向胞內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)運PC（磷脂酰膽堿）的能力顯著降低，而其它幾種磷脂的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運能力不受影響，推斷ATPase的轉(zhuǎn)運底物是PC。ATPase7缺失后，導(dǎo)致動合子細胞質(zhì)膜胞外側(cè)的PC累積。動合子胞外側(cè)PC累積可能通過兩種方式導(dǎo)致動合子在按蚊中腸上皮細胞內(nèi)死亡。第一種，PC暴露導(dǎo)致動合子被按蚊上皮細胞內(nèi)宿主免疫識別和清除；第二種，PC暴露導(dǎo)致動合子在上皮細胞內(nèi)的運動能力受損，被“困”在上皮細胞內(nèi)，不能穿越進入按蚊血腔。然而，本研究沒有提供證據(jù)揭示按蚊中腸上皮細胞如何識別和清除PC暴露的瘧原蟲動合子，仍然需要進一步開展工作來回答。
有意思的是，將ATPase7缺失動合子直接注射至按蚊血腔內(nèi)，人為地使其跨越按蚊中腸上皮物理屏障，ATPase7缺失動合子能夠發(fā)育成卵囊和子孢子，完成瘧原蟲在按蚊宿主的寄生發(fā)育。這個結(jié)果進一步說明，ATPase7在瘧原蟲動合子穿越按蚊中腸上皮這一過程中特異的發(fā)揮必需作用。
該工作由博士畢業(yè)生楊振科（第一作者）、博士生石陽（共同第一作者）、博士生楊淑真（參與作者）完成；袁晶教授為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委資助。
論文全文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/30/eabf6015
（圖/文 袁晶課題組）
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