J Med Chem|孫崎課題組在α7 nAChR正向變構調節(jié)劑及其改善認知障礙功能方面再次獲得新進展
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2021年8月10日，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室孫崎教授與青島大學王克威團隊合作再次在《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》上發(fā)表尼古丁乙酰膽堿α7正向變構調節(jié)劑可改善小鼠學習記憶功能的研究工作。繼首次發(fā)表正向變構的噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮（6, J. Med. Chem. 2019,?62, 159?173）后，研究團隊再次發(fā)現2-芳基1,3,5-三嗪類衍生物具有更強的α7 nAChR正向變構調節(jié)活性。通過對苗頭化合物LD486（5）的4-氨基-嘧啶環(huán)結構（紅色，Fig. 1）進行結構優(yōu)化，合成了三嗪類衍生物（8?10，Fig.?1）并進行了體外電生理活性評價。選取化合物10e為探針分子，對其靶點確認、亞型選擇性、初步毒性、藥代動力學性質、血腦分布、分子對接（Fig. 2）、改善小鼠前脈沖抑制損傷（Fig. 3）進行了深入研究。該研究結果提示，α7 nAChR正向變構調節(jié)劑具有潛在改善老年癡呆癥患者認知功能的開發(fā)價值。
Fig. 1
Fig. 2
Fig. 3
該研究工作得到國家自然科學基金面上項目和科技部重大新藥創(chuàng)制項目的資助。六年制學生王新童（目前在加拿大McGill大學攻讀博士學位）、碩士生肖浩然、碩士生王井（青島大學）為本論文的并列第一作者，王克威教授和孫崎教授為共同通訊作者。張亮仁教授課題組在計算機輔助方面提供了技術支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01058
作者簡介
孫崎，教授，博士生導師。2005年畢業(yè)于北京大學藥學院，獲博士學位。2008年至今，主持或參加了國自然重點基金/面上/青年基金、科技部重大新藥創(chuàng)制子課題等七項課題。研究方向：離子通道靶點調節(jié)劑的設計與合成。獎勵和榮譽包括：2005年 “北京大學優(yōu)秀畢業(yè)生”；2010~2014年北大醫(yī)學部“優(yōu)秀青年學者”；2014年 “北京大學綠葉生物醫(yī)藥杰出青年學者”；2016年獲得“北京大學教學優(yōu)秀獎（本科生）”等。
天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 供稿
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