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2021年8月16日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵課題組在《The Journal of Immunology》雜志在線發(fā)表題為“Development of an Optimized Culture System for Generating Mouse Alveolar Macrophage–like Cells”的研究論文。該研究首次利用細(xì)胞因子GM-CSF和TGF-β以及PPAR-γ激動劑rosiglitazone在體外構(gòu)建肺泡巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞（AM-like cells）的培養(yǎng)體系，為研究肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)育和功能提供了重要工具。

肺泡巨噬細(xì)胞是肺部主要的固有免疫細(xì)胞，是肺部抵御病原微生物的重要屏障。肺泡巨噬細(xì)胞對維持肺部穩(wěn)態(tài)平衡具有重要作用，機(jī)體缺失肺泡巨噬細(xì)胞，將導(dǎo)致肺泡蛋白沉積癥，同時增加肺部感染和炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前已知對肺泡巨噬細(xì)胞發(fā)育具有關(guān)鍵作用的信號通路有GM-CSF、TGF-β以及PPAR-γ信號通路，上述信號通路的缺失均會導(dǎo)致機(jī)體肺泡巨噬細(xì)胞缺陷，進(jìn)而引起肺泡蛋白沉積癥。因此深入研究肺泡巨噬細(xì)胞的功能和發(fā)育，尋找新的調(diào)控分子，具有重要科學(xué)意義。但由于肺泡巨噬細(xì)胞具有組織特異性，在體外培養(yǎng)如何維持其特性是一大難題，且原代肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)目稀少無法大量獲取，急需研發(fā)新的培養(yǎng)體系來控增或體外誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞的發(fā)育。

為此，研究人員首先利用細(xì)胞因子GM-CSF、TGF-β以及PPAR-γ激動劑rosiglitazone（GTR）聯(lián)合刺激小鼠骨髓細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)GTR可誘導(dǎo)出表達(dá)經(jīng)典肺泡巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物（CD11c和Siglec-F）的肺泡巨噬細(xì)胞樣（AM-like）細(xì)胞，且AM-like細(xì)胞表達(dá)多種肺泡巨噬細(xì)胞特異基因，如Car4、Plet1、Ear1、Cidec和Krt19等。與肺泡灌洗出的原代肺泡巨噬細(xì)胞（BALF-AM）相似，AM-like細(xì)胞高表達(dá)自我更新基因（Klf4和Myc）以及替代性活化巨噬細(xì)胞標(biāo)志基因（Ym1，Mrc1和Marco）。同時AM-like細(xì)胞能夠響應(yīng)不同TLRs激動劑的刺激，且吞噬能力和炎癥因子分泌能力與體外培養(yǎng)后的BALF-AM相似。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GTR培養(yǎng)體系亦可用于誘導(dǎo)胚胎肝臟前體細(xì)胞分化成為AM-like細(xì)胞，以及在體外對BALF-AM進(jìn)行擴(kuò)增，所獲得的AM-like細(xì)胞能夠維持肺泡巨噬細(xì)胞的組織特異性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AM-like細(xì)胞誘導(dǎo)分化過程中可對其進(jìn)行體外基因編輯，有助于在分子機(jī)制層面對肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行發(fā)育和功能的研究。該培養(yǎng)體系的簡易性以及可操作性，使大量獲得AM-like細(xì)胞成為可能，且有利于該培養(yǎng)體系的推廣。

吳勵課題組多年來一直致力于固有免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）發(fā)育和功能的研究，該培養(yǎng)系統(tǒng)亦為后續(xù)開展肺泡巨噬細(xì)胞的功能提供了重要工具。