我院吳建國團(tuán)隊(duì)揭示新冠病毒N蛋白激活炎癥小體和導(dǎo)致器官損傷的分子機(jī)制
新冠病毒主要感染人的呼吸系統(tǒng)，可導(dǎo)致新冠病毒感染的肺炎，臨床癥狀通常表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸短促、全身疼痛及腹瀉等。重癥患者的癥狀可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、代謝性酸中毒、感染性休克及凝血功能障礙，最終可導(dǎo)致多器官衰竭、甚至死亡。新冠病毒感染的一個(gè)重要的特征是，病毒感染能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子快速和過度表達(dá)，這種現(xiàn)象稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（Cytokine Storm）。細(xì)胞因子風(fēng)暴能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)失控，引起急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重肺炎、肺組織損傷、甚至多器官衰竭。因此，細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致新冠肺炎重癥和死亡的因素。
炎癥小體（Inflammasome）是機(jī)體天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，根據(jù)不同的感應(yīng)蛋白（Sensor Protein）而命名，炎癥小體主要有四種類型：NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2。其中，NLRP3炎癥小體在RNA病毒感染中起著重要作用。NLRP3炎癥小體由感應(yīng)蛋白（NLRP3），銜接蛋白（ASC）及效應(yīng)蛋白（Caspase-1）組成。在NLRP3炎癥小體激活過程中，NLRP3 與ASC相互作用，促進(jìn)ASC形成寡聚體，為半胱天冬酶-1（Caspase-1）活化提供場所；活化的半胱天冬酶-1通過自催化裂解形成，然后可催化前體促炎因子（Pro-IL-1β）水解為成熟IL-1β。但是，過量的IL-1β可以通過激活不同的信號通路、誘導(dǎo)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)大量的細(xì)胞因子釋放（包括IL-6、TNF、IFN-α、以及IFN-β等），產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致急性炎癥性疾病。
吳建國教授團(tuán)隊(duì)近年來，聚焦RNA病毒感染調(diào)控NLRP3炎癥小體、導(dǎo)致相關(guān)疾病的分子機(jī)制研究，取得了系列研究成果。發(fā)現(xiàn)登革病毒調(diào)控NLRP3炎性小體，促進(jìn)IL-1b活化，誘導(dǎo)小鼠血管滲漏，導(dǎo)致組織損傷（Pan et al., Front Microbiol2019; Pan et al., J Virol2019;Pan et al., PLOS Pathog 2021）。確定寨卡病毒感染促進(jìn)NLRP3炎癥小體組裝、誘導(dǎo)IL-1β分泌、激活宿主炎癥反應(yīng)（Wang et al., Nat Commun2018; Wang et al., Nano Lett2019; Li et al., Front Immunol2020）。證明腸道病毒71型感染激活NLRP3炎性小體，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)（Wang et al., PLOS Pathog2017; Luo et al., PLOS Pathog2017; Luo et al., PLOS Pathog2019）。
2021年8月2日，吳建國團(tuán)隊(duì)在Nature Communications《自然通訊》雜志上發(fā)表了題目為“SARS-CoV-2 N protein activates the NLRP3 inflammasome to induce hyperinflammation”的論文。
??該研究揭示了新冠病毒N蛋白通過與NLRP3蛋白直接相互作用，促進(jìn)NLRP3炎癥小體的組裝和活化，誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥因子過度表達(dá)，導(dǎo)致急性炎癥和器官損傷的分子機(jī)制。通過深入研究發(fā)現(xiàn)，在急性炎癥小鼠模型中，新冠病毒N蛋白能促進(jìn)NLRP3炎癥小體激活、加重肺組織損傷、加速小鼠死亡。新冠病毒N誘導(dǎo)的細(xì)胞因子過度表達(dá)和肺組織損傷，可以被NLRP3的抑制劑以及Caspase-1的抑制劑顯著阻斷。與NLRP3野生型（NLRP3+/+）小鼠相比，在NLRP3缺失（NLRP3-/-）小鼠中，新冠病毒N蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞因子過度表達(dá)和肺組織損傷明顯受到抑制。這些研究結(jié)果證明，新冠病毒N蛋白和NLRP3炎癥小體在新冠病毒感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)以及組織損傷中發(fā)揮了非常重要的作用。
在小鼠體內(nèi)，新冠病毒N蛋白通過激活NLRP3炎癥小體、誘導(dǎo)小鼠肺損傷
??因此，該研究成果揭示了新冠病毒感染引起急性呼吸窘迫綜合征一種獨(dú)特的分子機(jī)制，證實(shí)NLRP3炎癥小體在新冠病毒感染導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)和肺損傷中的重要作用，提出新冠病毒N蛋白激活的“炎癥因子風(fēng)暴”可能是病毒感染導(dǎo)致急性肺炎和肺損傷的關(guān)鍵因素。進(jìn)一步加深了人們對新冠病毒感染導(dǎo)致新冠肺炎的致病機(jī)制的認(rèn)識。此外，提出NLRP3抑制劑和Caspase-1抑制劑有望成為防治新冠病毒感染的潛在藥物，并且為防治新冠肺炎提供新的思路和理論依據(jù)。
新冠病毒N蛋白通過與NLRP3互作，激活炎癥小體，導(dǎo)致細(xì)胞因子大量產(chǎn)生和釋放，誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，加速組織損傷和重癥肺炎進(jìn)程
暨南大學(xué)吳建國教授為論文的通訊作者、李耿教授和李永奎副教授為論文的共同通訊作者，暨南大學(xué)博士后潘攀、武漢大學(xué)博士生申苗苗、武漢大學(xué)碩士生喻振陽為論文的共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、中國博士后基金等項(xiàng)目的資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25015-6
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