余發(fā)星課題組《Cell Reports》報(bào)道Hippo信號通路調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生新機(jī)制
?Hippo信號通路在調(diào)控器官大小調(diào)控及組織穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。該通路異常，特別是下游效應(yīng)因子YAP/TAZ持續(xù)活化，參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。雖然很多證據(jù)表明Hippo通路在腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用，但除NF2以外，Hippo 通路基因的遺傳改變在人類腫瘤中相對罕見。NF2基因突變是導(dǎo)致家族遺傳性Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤的主要原因，此外，NF2 的改變也多見于胸膜間皮瘤，偶見于膽管癌和腎細(xì)胞癌等。值得注意的是，NF2作為Hippo信號通路的抑癌因子，其突變與很多腫瘤的發(fā)生具有密切關(guān)系，但大多數(shù)具有?NF2?突變的腫瘤尤其是與Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤相關(guān)的腫瘤，通常惡性程度較低，這其中的分子機(jī)制值得更加深入的研究。
?2021年8月24日，我院余發(fā)星團(tuán)隊(duì)在Cell Reports發(fā)表了題為?Stabilization of Motin family proteins in NF2 deficient cells prevents full activation of YAP/TAZ and rapid tumorigenesis的論文。該研究系的統(tǒng)揭示了在NF2缺失的狀態(tài)下，Hippo信號通路上游因子Angiomotin蛋白家族（Motins）穩(wěn)定性提高，阻止YAP/TAZ完全活化的分子機(jī)制，該研究解釋了NF2突變相關(guān)腫瘤惡性程度低的原因。
?該研究首先對常見的生長因子進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)溶血磷脂酸（LPA）可以促進(jìn)Motins的降解，作者進(jìn)一步收集了Hippo信號通路敲除細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)LPA介導(dǎo)的Motins降解主要依賴于NF2。當(dāng)存在LPA刺激時(shí)，NF2招募多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶TNKS1/2，E3泛素連接酶RNF146以及Motins，使其在細(xì)胞連接處形成復(fù)合物，這一過程促進(jìn)了Motins的泛素化修飾及其后續(xù)的降解過程。而在NF2缺失的情況下，Motins同TNKS1/2以及RNF146的結(jié)合減弱，同時(shí)上游信號的刺激不能進(jìn)一步調(diào)控復(fù)合物的形成，這一過程導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)Motins蛋白的大量積累。Motins和YAP/TAZ結(jié)合，使YAP/TAZ滯留在細(xì)胞質(zhì)中并抑制其轉(zhuǎn)錄活性。該分子機(jī)制在NF2突變的腎癌細(xì)胞系和間皮瘤細(xì)胞系中得到了進(jìn)一步驗(yàn)證，在這些細(xì)胞中抑制Motins表達(dá)可以顯著激活YAP/TAZ活性，并加速腫瘤進(jìn)展。最后作者對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果表明在NF2缺失的胸膜間皮瘤病人樣本中，Motins的高表達(dá)提示較好的預(yù)后情況。
?該研究發(fā)現(xiàn)了一條全新的NF2-Motins調(diào)控通路，完善了Hippo信號通路上游因子的互作關(guān)系。同時(shí)該研究為NF2突變相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供了全新的理論基礎(chǔ)，為后續(xù)的臨床治療提供了新的思路。
?復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究助理王瑜，博士生朱雨聞，臨床八年制博士生顧遠(yuǎn)為本文共同第一作者。余發(fā)星研究員為通訊作者。本研究得到復(fù)旦大學(xué)附屬五官科醫(yī)院舒易來教授大力支持。
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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109596
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