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最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組揭示Zika病毒感染所致小頭癥的NAD+代謝重編程及潛在治療策略

時間：2021-09-01 10:42:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)

2021年8月12日，清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組與合作者在《Nature Metabolism》雜志以研究長文（Article）在線發(fā)表題為“Aberrant NAD+ metabolism underlies Zika virus-induced microcephaly” 的文章，揭示ZIKV感染導(dǎo)致小頭癥腦組織發(fā)生顯著的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代謝重編程；并發(fā)現(xiàn)靶向干預(yù)NAD+代謝可以在動物模型中有效改善ZIKV感染所致的小頭癥。

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孕期感染寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）會導(dǎo)致新生兒小頭畸形[1, 2]。然而，其潛在的發(fā)生機(jī)制尚不明確，也缺乏有效的治療策略。病毒感染宿主后，可以通過“劫持”并重編程宿主的代謝以滿足其快速生長復(fù)制的物質(zhì)和能量需求，并促使其發(fā)生免疫逃逸[3, 4]，而靶向代謝可以有效抑制病毒復(fù)制[5-8]。因此，探究ZIKV感染對宿主代謝的重編程和影響，有助于理解小頭癥的發(fā)生機(jī)制，進(jìn)而開發(fā)潛在的治療策略。近年來，多組學(xué)整合研究策略在理解復(fù)雜疾?。ㄈ缒[瘤[9]，糖尿病[10]，病毒感染等[11, 12]）發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制中發(fā)揮著越來越重要的作用，也為發(fā)現(xiàn)疾病治療的潛在靶標(biāo)提供了重要工具和理論基礎(chǔ)。

為了探究ZIKV感染所致小頭癥的分子機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)，作者利用包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)，磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)，以及代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)技術(shù)，全面描繪了ZIKV感染腦組織中的分子變化特征。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)揭示了ZIKV感染腦組織引起了顯著的細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)。蛋白組學(xué)揭示了ZIKV感染腦組織中膽固醇代謝上調(diào)和腦神經(jīng)發(fā)育障礙。進(jìn)一步，通過將代謝組學(xué)與其他組學(xué)在通路水平進(jìn)行多組學(xué)整合分析，作者從不同分子層面上交互驗(yàn)證了ZIKV感染導(dǎo)致小頭癥的發(fā)生過程中的一系列代謝重編程事件，如NAD+代謝，三羧酸循環(huán)（TCA cycle），氧化磷酸化（OXPHOS），嘌呤和嘧啶代謝等，同時也提示ZIKV感染可能導(dǎo)致線粒體功能發(fā)生障礙（圖1）。值得注意的是，ZIKV感染腦組織中NAD+水平急劇下降，而從頭合成和補(bǔ)救合成途徑上的前體（tryptophan、kynurenine、nicotinamide riboside、nicotinamide mononucleotide）水平均發(fā)生不同程度的上調(diào)（圖1）。因此推測NAD+代謝通路重編程可能是ZIKV感染所致小頭癥的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和潛在干預(yù)靶標(biāo)。此外，磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了ZIKV感染腦組織中MAPK通路顯著激活，結(jié)合NAD+代謝以及相關(guān)蛋白變化，推測ZIKV感染可能存在MAPK-NMNAT2-NAD+軸的潛在分子機(jī)制。
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圖1 ZIKV感染引起腦內(nèi)NAD+代謝，TCA cycle以及OXPHOS代謝重編程
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為了探究NAD+代謝重編程在ZIKV感染所致小頭癥中的功能，作者使用ZIKV感染小鼠所致小頭癥模型進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，觀察回補(bǔ)NAD+及相關(guān)前體是否可以改善ZIKV感染所致的小頭癥。研究結(jié)果表明，腦注射NAD+可以顯著抑制ZIKV感染所致的細(xì)胞凋亡，增加大腦皮層厚度。而腹腔注射NAD+的重要前體nicotinamide riboside（NR）不僅可以顯著抑制ZIKV感染所致的細(xì)胞凋亡，增加大腦皮層厚度，還可以增加感染小鼠的體重和腦重，延長其生存期（圖2）。
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圖2 NR可以顯著改善ZIKV感染導(dǎo)致的小頭癥

綜上，該研究通過對ZIKV感染所致小頭癥的多組學(xué)分析，揭示了ZIKV感染導(dǎo)致顯著的NAD+代謝重編程，并證明干預(yù)NAD+代謝能夠從分子和整體層面上顯著改善ZIKV感染所致的小頭癥。該研究不僅提供了ZIKV感染后不同分子層面重塑的組學(xué)大數(shù)據(jù)信息，也為理解ZIKV感染所致小頭癥的分子機(jī)制提供了新見解，并提示干預(yù)NAD+代謝或可作為治療ZIKV感染所致小頭癥的潛在新策略。
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清華大學(xué)藥學(xué)院博士后龐歡歡、聶萌、博士生李杰，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所博士生姜義圣，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王鈺珅為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員、中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒研究員、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藍(lán)勛研究員、國家蛋白質(zhì)中心宋雷博士為該論文的共同通訊作者。清華大學(xué)李蓬教授和李梢教授參與合作并給予指導(dǎo)和協(xié)助。清華大學(xué)施一公教授、曾文文教授、王戈林教授等對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)、國家自然科學(xué)基金委“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大計劃的重點(diǎn)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、清華-北大生命聯(lián)合中心，以及中國科學(xué)院等項(xiàng)目支持。
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?原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00437-0

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