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作為化學(xué)合成的重要部分，催化反應(yīng)在醫(yī)藥生產(chǎn)以及石油化工領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。對(duì)催化反應(yīng)產(chǎn)率的提升或是新反應(yīng)的開(kāi)發(fā)都需要對(duì)其本征機(jī)理的明確解析。然而，對(duì)有機(jī)和有機(jī)金屬催化過(guò)程的機(jī)理研究面臨眾多挑戰(zhàn)，如眾多活性的反應(yīng)中間體的分離、錯(cuò)綜復(fù)雜的物種轉(zhuǎn)化關(guān)系解析以及物種相互作用的微觀(guān)動(dòng)力學(xué)分析等。盡管用于機(jī)理研究的常規(guī)宏觀(guān)技術(shù)通過(guò)對(duì)中間體檢測(cè)以及唯相反應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析已幫助化學(xué)家構(gòu)建催化反應(yīng)機(jī)制的基礎(chǔ)，但不可避免的受到系綜平均的影響。我們需要新技術(shù)從底部空間來(lái)更深入地解析催化反應(yīng)的本征機(jī)制。

最近，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院郭雪峰課題組、北京大學(xué)材料學(xué)院莫凡洋課題組、加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Kendall N. Houk課題組以及中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱文光課題組合作發(fā)展了一種基于單分子器件平臺(tái)實(shí)現(xiàn)對(duì)催化反應(yīng)精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)的新技術(shù)，以金屬有機(jī)催化——Suzuki-Miyaura偶聯(lián)、有機(jī)小分子催化——安息香縮合為例，發(fā)展了對(duì)物種檢測(cè)的單分子電學(xué)譜，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)路徑的直接監(jiān)測(cè)以及微觀(guān)動(dòng)力學(xué)的定性定量分析（圖1）。

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圖1. 單分子鈀催化和氮雜環(huán)卡賓催化器件的結(jié)構(gòu)示意圖

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院郭雪峰課題組長(zhǎng)期致力于單分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)機(jī)理的研究，與合作者一起揭示被系綜平均掩蓋的新機(jī)理和新現(xiàn)象。他們利用單分子器件觀(guān)察到了單分子的立體電子效應(yīng)（Nano Lett. 2017, 17, 856）、光致異構(gòu)化反應(yīng)（Science 2016, 352, 1443；Nat. Commun. 2019, 10, 1450）、親核取代反應(yīng)（Nano Lett. 2018, 18, 4156）、親核加成反應(yīng)（Sci. Adv. 2018, 4, eaar2177）、Diels-Alder反應(yīng)（Sci. Adv. 2021, 7, eabf0689）以及超分子弱相互作用（Sci. Adv. 2016, 2, e1601113；Nat. Commun. 2018, 9, 807；Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22554；Sci. Adv. 2021,7, eabe4365），驗(yàn)證了該平臺(tái)的可靠性。他們也在綜述（Nat. Rev. Phys. 2019, 1, 211；Acc. Chem. Res. 2020, 53, 159）中展示了基于單分子器件的平臺(tái)在單分子反應(yīng)動(dòng)力學(xué)和單分子生物物理等基礎(chǔ)研究方面的廣闊應(yīng)用前景。

最近，他們進(jìn)一步與合作者利用分子工程學(xué)原理，制備以催化劑為功能中心的單分子器件，以監(jiān)測(cè)催化循環(huán)中的活性中間體（圖2）。他們設(shè)計(jì)合成了分別以鈀催化劑、氮雜環(huán)卡賓（NHC）為功能中心的共軛分子，并在末端修飾上疊氮基團(tuán)，通過(guò)酰胺鍵將其連接在帶有羧基官能團(tuán)的石墨烯點(diǎn)電極之間，構(gòu)建了穩(wěn)定的單分子器件。通過(guò)自主研發(fā)的超高時(shí)空分辨率光電一體化檢測(cè)系統(tǒng)，以電學(xué)與光學(xué)雙模式的方法對(duì)單分子器件進(jìn)行聯(lián)合表征，提供了單分子器件成功構(gòu)建的直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)。由于電學(xué)監(jiān)測(cè)有更高的時(shí)間分辨率，能夠揭示電導(dǎo)與分子結(jié)構(gòu)之間密切的構(gòu)效關(guān)系，因此在催化反應(yīng)進(jìn)行的過(guò)程中通過(guò)實(shí)時(shí)、快速檢測(cè)催化功能中心的電導(dǎo)變化，可以實(shí)現(xiàn)催化劑在化學(xué)反應(yīng)中結(jié)構(gòu)變化以及所經(jīng)過(guò)的反應(yīng)路徑的可視化。

圖2. 單分子催化反應(yīng)電學(xué)監(jiān)測(cè)的研究策略

對(duì)于單分子鈀催化劑，他們研究了由其催化的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)。該催化反應(yīng)在生物醫(yī)藥合成中有著廣泛的應(yīng)用，并在2010年被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。而其轉(zhuǎn)金屬化的機(jī)理仍不明確，至今存在著對(duì)于兩種路徑的爭(zhēng)議（圖3左）。在單分子鈀催化器件中加入了反應(yīng)底物后，他們監(jiān)測(cè)到了呈周期性的電導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)變，即催化循環(huán)。根據(jù)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、非彈性電子隧穿譜、中間體控制實(shí)驗(yàn)以及理論模擬對(duì)所監(jiān)測(cè)到的電導(dǎo)態(tài)進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)歸屬（圖3右）。

圖3. Suzuki-Miyaura偶聯(lián)的兩種可能路徑與單分子電學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果

他們直接觀(guān)測(cè)到了催化循環(huán)中由配體交換物種Pd(OR)(Ar)向預(yù)轉(zhuǎn)金屬化四元環(huán)中間體的轉(zhuǎn)變和轉(zhuǎn)金屬前后的活潑中間體。這種對(duì)反應(yīng)路徑的直接監(jiān)測(cè)指明：Suzuki-Miyaura反應(yīng)中，氧化加成后經(jīng)過(guò)配體交換的轉(zhuǎn)金屬化路徑是占優(yōu)的。這一結(jié)論也被控制實(shí)驗(yàn)和理論模擬進(jìn)一步證實(shí)。這一工作完成了一直以來(lái)人們對(duì)該反應(yīng)路徑的區(qū)分挑戰(zhàn)。該工作于9月2日以“Unveiling the Full Reaction Path of the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling in a Single Molecule Junction”為題在線(xiàn)發(fā)表在Nature Nanotechnology雜志上（Nat. Nanotechnol. 2021, DOI: 10.1038/s41565-021-00959-4），并同時(shí)得到Nature Nanotechnology同期的長(zhǎng)篇亮點(diǎn)報(bào)道。

除了金屬有機(jī)催化，有機(jī)小分子催化也處于黃金時(shí)期，同樣有著廣泛的應(yīng)用。安息香縮合反應(yīng)途徑伴隨著極性翻轉(zhuǎn)的兩步親核加成，同時(shí)多種底物會(huì)存在復(fù)雜的交叉縮合，為宏觀(guān)機(jī)理研究增加了很多難度。他們與合作者制備了以NHC為功能中心的單分子催化器件以研究安息香縮合反應(yīng)。首先確定了NHC的電導(dǎo)，之后通過(guò)單一底物的分別加入后的偶聯(lián)確定了第一步加成后的電導(dǎo)，最后利用單分子電學(xué)平臺(tái)特有的對(duì)時(shí)序分析和路徑可視化的特點(diǎn)，完成了對(duì)交叉縮合中多種第二部加成的中間體的歸屬，實(shí)現(xiàn)了對(duì)反應(yīng)過(guò)程的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)（圖4）。這一對(duì)單分子電學(xué)監(jiān)測(cè)物種歸屬的電學(xué)譜方法具有普適性，將對(duì)更為復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)、生物歷程的研究具有重大意義，提供了一種可靠的譜學(xué)方法。

圖4. 交叉安息香縮合的單分子電學(xué)譜

此外，在安息香縮合信號(hào)中，他們僅在低濃度范圍發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)的成簇現(xiàn)象，并根據(jù)對(duì)信號(hào)的自相關(guān)分析進(jìn)一步論證，并根據(jù)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)底物與催化劑存在非共價(jià)鍵的相互作用，并導(dǎo)致了這一奇特的微觀(guān)動(dòng)力學(xué)。該工作于6月18日以“Single-molecule electrical spectroscopy of organocatalysis”為題在線(xiàn)發(fā)表在Matter雜志上（Matter 2021, 4, 2847?2885），并同時(shí)得到Chem的長(zhǎng)篇亮點(diǎn)報(bào)道。

系綜機(jī)理實(shí)驗(yàn)對(duì)催化循環(huán)的勾勒在于呈現(xiàn)其中一些節(jié)點(diǎn)信息（即中間體的捕獲和表征），將催化循環(huán)拆分成幾個(gè)獨(dú)立的步驟進(jìn)行研究，因此是靜態(tài)的和部分的。之后再拼接，得到催化循環(huán)的完整圖像。而單分子電學(xué)平臺(tái)是動(dòng)態(tài)地研究單個(gè)催化劑分子進(jìn)行真實(shí)的、現(xiàn)場(chǎng)發(fā)生的催化循環(huán)，將催化循環(huán)的點(diǎn)（中間體），線(xiàn)（轉(zhuǎn)化關(guān)系）和面（路徑）作為一個(gè)整體一次全面呈現(xiàn)，具有單分子和單個(gè)事件的分辨率。對(duì)單分子在時(shí)間軸上發(fā)生的重復(fù)性化學(xué)反應(yīng)行為進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得到了豐富的本征動(dòng)力學(xué)信息。這種實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)催化反應(yīng)的電學(xué)平臺(tái)為解釋催化反應(yīng)的機(jī)理提供了新思路和新方法，為揭示新的反應(yīng)過(guò)程、指導(dǎo)宏觀(guān)有機(jī)合成提供了無(wú)限可能。

上述兩個(gè)工作的器件表征和分子合成由郭雪峰課題組的楊晨和莫凡洋課題組的張雷完成。Kendall N. Houk課題組的盧晨曦與朱文光課題組的李慧平分別完成了理論計(jì)算。郭雪峰教授、莫凡洋教授、Kendall N. Houk教授與朱文光教授分別為共同通訊作者。研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心的聯(lián)合資助。

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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00959-4

亮點(diǎn)鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-021-00948-7

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.matt.2021.05.024

亮點(diǎn)鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.08.014