孫蕾/陳振國團隊與合作者在《Protein & Cell》報道超廣譜強效的抗新冠病毒全人源中和抗體
?SARS-CoV-2（新冠病毒）變異株例如B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）以及B.1.617.2（Delta）的不斷出現(xiàn)給新冠疫情的防控帶來了新的挑戰(zhàn)。因此，急需要開發(fā)高效廣譜的中和抗體，特別是需要尋找到識別保守抗原表位的廣譜抗體，從而應(yīng)對這些已知和未來即將出現(xiàn)的新冠病毒突變體，并為設(shè)計廣譜疫苗奠定理論基礎(chǔ)。
?2021年9月23日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的孫蕾團隊、陳振國團隊與復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)健委重點實驗室王喬、陸路等團隊，聯(lián)合中科院生物物理所王祥喜團隊在Protein & Cell雜志在線發(fā)表了題為“An ultrapotent pan-β-coronavirus lineage B (β-CoV-B) neutralizing antibody locks the receptor-binding domain in closed conformation by targeting its conserved epitope”的研究論文。在前期研究中，王喬、陸路團隊從一位新冠感染后康復(fù)的志愿者體內(nèi)分離出了48株針對新冠病毒S蛋白的單克隆抗體。這些抗體能夠識別SARS-CoV-2表面蛋白的各個結(jié)構(gòu)域（包括NTD，RBD和S2結(jié)構(gòu)域），但是其血清中和效力主要來源于那些識別受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的單克隆抗體。實驗數(shù)據(jù)顯示，RBD結(jié)構(gòu)域上有4組非重疊的抗原表位，并揭示了RBD不同抗原表位與抗體功能（病毒中和效力、ADE效應(yīng)）之間的相關(guān)性（Cell Reports，2021）。而在本工作中，研究團隊進(jìn)一步研究了其中一株抗體XG014，明確了其高效廣譜的病毒中和效力，同時通過結(jié)構(gòu)研究闡明了其廣譜性和無ADE性的分子機制。
?XG014不但可以強效地中和野生型SARS-CoV-2 (IC50: 0.007-0.008 μg/ml )，還對目前流行的SARS-CoV-2變異株包括Alpha、Beta、Gamma以及Delta的假病毒都展示了強效的中和作用（IC50: 0.017-0.059 μg/ml）。同時，XG014還可以強效地中和其它冠狀病毒β屬B亞群，對SARS-CoV的IC50為0.016 μg/ml。此外，XG014對蝙蝠來源的SARS相關(guān)病毒，例如WIV1和Rs3367假病毒，都展示了強效的廣譜中和作用。結(jié)構(gòu)分析表明，XG014與現(xiàn)有大部分報道的抗體作用機制不同，該抗體識別ACE2結(jié)合位點之外的一個非常保守的空間表位。通過結(jié)合該表位，XG014可將SARS-CoV-2 S蛋白三聚體中的三個RBD都鎖定在“向下”的關(guān)閉狀態(tài)，從而阻斷SARS-CoV-2結(jié)合ACE2受體，抑制其入侵細(xì)胞。同時，通過比較XG014與目前報道的可鎖定SARS-CoV-2 S蛋白為關(guān)閉狀態(tài)的其它中和抗體，研究者發(fā)現(xiàn)XG014與這些抗體不同，具有獨特的作用靶點。例如XG014同時具有強效廣譜的中和活性、作用表位與ACE2的結(jié)合位點完全不重疊、作用表位不覆蓋N501、E484以及K417等常見突變位點、能將三個RBD鎖在“向下”的關(guān)閉狀態(tài)、并同時結(jié)合兩個RBD等。
?該工作還發(fā)現(xiàn)XG014不能促使SARS-CoV-2 S蛋白介導(dǎo)與含有Fc受體的Raji細(xì)胞進(jìn)行膜融合。而與XG014具有部分重疊表位的XG005抗體，雖然對SARS-CoV-2具有中和作用，但對SARS-CoV以及SARS相關(guān)病毒沒有廣譜的中和作用，而且還可以促使SARS-CoV-2 S蛋白介導(dǎo)與Raji細(xì)胞進(jìn)行膜融合。通過結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，XG005雖然結(jié)合的區(qū)域與XG014較為相似，但與XG014不同的是，其促使SARS-CoV-2 S蛋白中的RBD更加趨向于“向上”的開放狀態(tài)。因此，該結(jié)果提示了抗體靶點細(xì)微的差別可能導(dǎo)致大相徑庭的抗體特性。同時，XG014在人源化ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠模型上還展現(xiàn)了有效的預(yù)防和治療效果。
?總之，該研究發(fā)現(xiàn)了一株對目前流行的SARS-CoV-2變異株以及SARS相關(guān)病毒具有超強效廣譜抑制潛力的中和抗體，并通過結(jié)構(gòu)分析揭示了該抗體獨特的作用機制，有望開發(fā)成為針對新冠變異株以及未來可能出現(xiàn)的SARS相關(guān)病毒的廣譜候選藥物。同時，該研究所揭示的XG014靶向的廣譜中和表位為后續(xù)新冠廣譜疫苗的設(shè)計提供了新思路。
?復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)健委重點實驗室劉澤眾、徐巍、高一丹、周潔，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的陳振國青年研究員、詹屋強以及中科院生物物理所付望駿為該論文共同第一作者，王喬研究員、孫蕾研究員、陸路研究員、中科院生物物理所王祥喜課題組成員王康博士、袁正宏研究員為共同通訊作者。聞玉梅院士、姜世勃教授、謝幼華教授對課題進(jìn)行了悉心指導(dǎo)并給予了大力支持。
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https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-021-00871-6
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