生命學院葛亮課題組報道新型內(nèi)膜互作調(diào)節(jié)自噬體膜形成的分子通路
2021年09月24日，清華大學葛亮課題組在《細胞研究》（Cell Research）期刊在線發(fā)表了題為“TMED9和SEC12蛋白相互作用介導ERGIC-ERES新型內(nèi)膜互作調(diào)節(jié)自噬體膜形成”（A new type of ERGIC-ERES membrane contact mediated by TMED9 and SEC12 is required for autophagosome biogenesis）的研究論文，報道了一條由TMED9和SEC12蛋白相互作用介導的ERGIC-ERES新型內(nèi)膜互作調(diào)節(jié)自噬體膜形成的分子通路。
細胞自噬是一種由溶酶體介導的細胞內(nèi)降解途徑，在進化上非常保守，其生物學功能涉及諸多方面，與生物的生長發(fā)育、衰老、以及人類重大疾病等密切相關(guān)。細胞自噬的一個核心步驟是雙層膜自噬體的形成，該過程需要內(nèi)膜系統(tǒng)提供膜來源，并通過內(nèi)膜形變的方式產(chǎn)生自噬體膜前體。內(nèi)膜系統(tǒng)是如何轉(zhuǎn)變成自噬體的是自噬領(lǐng)域多年來的謎題之一。
圖1. TMED9調(diào)節(jié)新型內(nèi)膜ERGIC-ERES互作促進自噬體形成的工作模型
在這項研究中，研究人員通過體外重建自噬體的脂化系統(tǒng)、膜泡分離和質(zhì)譜鑒定，發(fā)現(xiàn)ERGIC蛋白TMED9在調(diào)控自噬體產(chǎn)生過程中發(fā)揮重要的作用。TMED9缺失細胞內(nèi)自噬體產(chǎn)生水平下降。先前研究發(fā)現(xiàn)饑餓條件下ERES產(chǎn)生形變并和ERGIC 發(fā)生聯(lián)系，該過程調(diào)節(jié)自噬(Ge et al., 2017)。進一步的研究發(fā)現(xiàn)ERGIC上的TMED9通過結(jié)合ERES上的SEC12，促使一類新型內(nèi)膜互作ERGIC-ERES互作的形成。活細胞成像實驗發(fā)現(xiàn)，ERGIC-ERES互作時間（20-30s）較傳統(tǒng)膜互作更短。電子斷層掃描3D重構(gòu)結(jié)果顯示ERGIC-ERES互作面的最短距離可以達到2-5 nm，提示ERGIC-ERES互作有獨特的功能。緊接著，作者發(fā)現(xiàn)ERES上的SEC12可以通過短距離互作接觸到ERGIC膜，實現(xiàn)在ERES上反式催化ERGIC-COPII小泡的形成從而調(diào)節(jié)自噬體膜的產(chǎn)生。此外，ERGIC-ERES互作也會調(diào)節(jié)SEC12從ERES到ERGIC的轉(zhuǎn)位順式催化ERGIC-COPII產(chǎn)生。結(jié)合先前的一系列工作，作者提出了一個TMED9介導的ERGIC-ERES新型膜互作促進自噬體形成的分子通路（圖2）。其中，饑餓刺激通過影響SEC12與FIP200以及CTAGE5的互作導致ERES重塑。ERES重塑促進TMED9與SEC12的結(jié)合，直接介導了ERGIC-ERES膜互作的形成，可以為SEC12從ERES到ERGIC的轉(zhuǎn)移提供便利條件，而且由于接觸非常緊密，位于ERES上的SEC12可以直接反式激活ERGIC上COPII的產(chǎn)生。通過以上兩種方式，ERGIC可以在饑餓等脅迫條件下產(chǎn)生COPII自噬小泡，為自噬體的形成提供充足膜來源。
清華大學生命學院葛亮副教授為通訊作者，實驗室2019級生命學院博士生李樹林是文章的第一作者。此研究得到了膜生物學國家重點實驗室、國家基金委、科技部、北京基金委和生命科學聯(lián)合中心等經(jīng)費的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41422-021-00563-0
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