都健教授團(tuán)隊(duì)科研新進(jìn)展：基于晶體形貌預(yù)測模型的結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)
10月14日，美國化學(xué)工程師協(xié)會期刊AIChE Journal (https://doi.org/10.1002/aic.17499)發(fā)表了大連理工大學(xué)化工學(xué)院都健教授團(tuán)隊(duì)在“基于晶體形貌預(yù)測模型的結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)”方面取得的進(jìn)展成果。結(jié)晶溶劑作為影響晶體成核與生長的重要因素之一，其合理的選擇可以調(diào)控晶體的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，控制與優(yōu)化藥品質(zhì)量。該成果建立了晶體長徑比與溶劑描述符之間的構(gòu)效關(guān)系，并將其與計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)方法（CAMD）耦合，從而實(shí)現(xiàn)高通量、智能化的結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)。
圖1. 構(gòu)建晶體形貌定量預(yù)測模型的流程圖
采用分子動(dòng)力學(xué)（MD）方法預(yù)測溶劑中的晶體形貌，然后采用向后逐步回歸方法選擇合適的溶劑描述符，建立晶體長徑比與溶劑描述符之間的構(gòu)效關(guān)系（如圖1所示）。
圖2. 結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)框架
將晶體形貌定量預(yù)測模型與計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)方法（CAMD）耦合，開展同步集成晶體形貌、收率、綠色安全的結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)方法研究（如圖2所示）。
圖3. 模擬值與實(shí)驗(yàn)值的比較
模擬值與實(shí)驗(yàn)值高度吻合，證明了所建立模型的準(zhǔn)確性（如圖3所示）。
課題組前期的相關(guān)研究工作為此項(xiàng)研究成果的取得奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。結(jié)晶溶劑作為影響晶體成核與生長的重要因素之一，其合理的選擇不僅可以調(diào)控晶體的形態(tài)學(xué)指標(biāo)，控制與優(yōu)化藥品質(zhì)量，同時(shí)還能提高產(chǎn)品收率與純度。關(guān)于結(jié)晶溶劑設(shè)計(jì)問題，團(tuán)隊(duì)首先建立了考慮結(jié)晶過程、溶劑性質(zhì)、產(chǎn)品質(zhì)量、成本、定價(jià)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境等因素的Grand Product Design（GPD）模型，針對不同的結(jié)晶過程給出相應(yīng)的模型求解策略，并以2-巰基苯并噻唑（MBT）結(jié)晶過程為例，以純度和收率為目標(biāo)函數(shù)，通過建立并求解GPD模型，最終得到滿足模型要求，且與實(shí)驗(yàn)結(jié)果高度吻合的結(jié)晶溶劑。目前該項(xiàng)研究成果發(fā)表在本領(lǐng)域TOP期刊Computers and Chemical Engineering (2020, 135, 106764)，并已實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化應(yīng)用。
溶劑除了被應(yīng)用于結(jié)晶過程外，在有機(jī)合成領(lǐng)域中也起到了至關(guān)重要的作用。反應(yīng)溶劑的合理選擇可以有效調(diào)控反應(yīng)體系的相平衡狀態(tài)、反應(yīng)熱力學(xué)平衡常數(shù)和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)速率常數(shù)，從而改善產(chǎn)品收率與純度，從根本上減少或消除副產(chǎn)物的生成，進(jìn)而提高產(chǎn)品質(zhì)量、減少廢液排放、實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。針對反應(yīng)溶劑設(shè)計(jì)問題，團(tuán)隊(duì)分別考察了溶劑化效應(yīng)和傳質(zhì)作用對反應(yīng)動(dòng)力學(xué)速率k和反應(yīng)體系濃度分布的影響，實(shí)現(xiàn)了快速可靠、定量調(diào)控反應(yīng)效率的目標(biāo)，兩項(xiàng)成果均發(fā)表在化學(xué)工程領(lǐng)域TOP期刊Chemical Engineering Science(2019, 202, 300-317; 2020, 226, 115894)。針對化工反應(yīng)與傳質(zhì)問題，團(tuán)隊(duì)提出了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的原子貢獻(xiàn)法，通過利用高維的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型與立體的加權(quán)原子中心對稱函數(shù)描述符，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)溶劑與結(jié)晶溶劑高通量反向（從物性到結(jié)構(gòu)）優(yōu)化設(shè)計(jì)的目標(biāo)。該成果發(fā)表在化學(xué)工程領(lǐng)域TOP期刊AIChE Journal(2020,59(36):16017-16028)
除了結(jié)晶溶劑與反應(yīng)溶劑，化工產(chǎn)品的設(shè)計(jì)問題也是目前的研究熱點(diǎn)之一，針對該問題，團(tuán)隊(duì)取得了系列突破性成果。首先建立了一個(gè)集成10個(gè)子模型（分子結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、過程、成本、定價(jià)、經(jīng)濟(jì)、質(zhì)量、可持續(xù)性、環(huán)境和性能）的通用框架，并將所建立的框架嵌入化工產(chǎn)品設(shè)計(jì)軟件ProCAPD中，以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確、快速的化工產(chǎn)品設(shè)計(jì)。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)總結(jié)了計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)方法在化工分離溶劑中的應(yīng)用，兩項(xiàng)成果分別發(fā)表在化工三大期刊 Industrial & Engineering Chemistry Research (2021, 61, 1, 436-456)和SCI一區(qū)期刊Current Opinion in Chemical Engineering (2022, 35, 100732)。為了方便用戶的使用，團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于混合整數(shù)非線性規(guī)劃數(shù)學(xué)優(yōu)化模型與分解式求解策略的OptCAMD工具，可離線反向優(yōu)化設(shè)計(jì)滿足特定目標(biāo)函數(shù)與性質(zhì)約束的溶劑分子結(jié)構(gòu)，并已申請軟件著作權(quán)：OptCAMD基于數(shù)學(xué)優(yōu)化模型的高通量化工分子產(chǎn)品設(shè)計(jì)軟件(2019SR0734574)，批準(zhǔn)號[04254458]，論文成果發(fā)表在本領(lǐng)域TOP期刊Computers & Chemical Engineering(2019, 124, 285-301)。
上述系列研究成果第一作者為張磊副教授、博士生柴士陽、博士生劉奇磊，通訊作者為都健教授、張磊副教授。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No. 22078041、No. 21808025）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助（No. DUT20JC41）的支持。
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