近日，國際著名物理化學期刊《Physical Chemistry Chemical Physics》 （2016年影響因子4.449）在線發(fā)表計算生物學中心研究團隊理論計算化學論文，開辟了我校在計算生物學領域的新研究方向。
在自然界進化史中，細胞色素P450酶通過基因倍增進化，以一種“爆炸性”的趨勢形成了龐大的超家族，從真菌細菌，到植物動物，該酶系廣泛分布于自然界中，成為了生物體內(nèi)必不可少的功能酶。作為廣譜性生物催化劑，P450酶不僅可以催化內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成和降解，維持生物體的正常功能，更重要的是，該酶可將人工合成的化學品包括農(nóng)藥、致癌物、藥物等代謝為極性分子排出體外，起到解毒與活化的作用。但是，近年來生物化學家逐漸認識到P450家族同工酶間雖然具有獨特的底物特異性，但常有重疊。一種藥物代謝往往涉及到兩種以上的P450同工酶。由于信號通路復雜性，遺傳多態(tài)性和環(huán)境因子的作用等因素，對其配體相互作用的研究造成了極大的制約，如何從成千上萬的小分子中特異性識別結合配體一直是備受矚目的課題。
該研究借助分子動力學模擬與必要量子力學計算相結合的研究方法，刻畫了 CYP2C家族對重疊底物區(qū)域選擇性催化的分子機制。蛋白固有柔性決定了單純依賴實驗研究手段難以全面考察配體與P450酶誘導-契合的作用模式，更無法對蛋白隨時間演變的漲落情況進行深度解析。借助于近年來高性能計算水平的飛速提升，分子動力學模擬方法使得在微觀尺度上重現(xiàn)分子團簇內(nèi)部原子一定時間尺度內(nèi)相互作用模式研究成為可能。通過超長時間的模擬，能夠排除瞬時因素對結構的影響，從而解析真正影響結合的具體因素。同時，分子動力學-量子力學的結合將更精確地表征配體與酶之間的弱相互作用。
該項研究以典型CYP2C家族成員CYP2C8，CYP2C9及CYP2C19同工酶為例，闡述了CYP2C亞型的活性位點區(qū)域對雙氯芬酸識別結合的分子基礎，并揭示了含有陰離子/芳香基團小分子配體在酶內(nèi)部區(qū)域定位的決定性因素。另一方面，該項研究進一步闡明了活性位點區(qū)域錨定氨基酸的進化變異對酶的二級結構以及通道選擇的影響，建立了“同工酶進化變異-二級結構變構效應-底物區(qū)域選擇性”間的有機關聯(lián)，為已有藥物新功能定位以及新型藥物開發(fā)設計拓寬思路，并進一步為個體用藥選擇以及具體劑量處置提供有力的理論支持。
該文第一作者為計算生物學中心博士后崔穎璐，通訊作者為其指導教師鄔榮領教授。這篇論文的發(fā)表標志著我校計算生物學與生物信息學學科，在保持數(shù)量遺傳學優(yōu)勢研究的同時，開辟了在國際上日益產(chǎn)生廣泛影響的計算化學研究方向。
論文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/cp/c6cp01128d
計算生物學中心： 梁丹
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