我系青年研究員蔡泉團(tuán)隊(duì)報(bào)道具有“兩可”反應(yīng)模式的不對(duì)稱交叉Diels−Alder反應(yīng)
? ? ? ?Diels?Alder反應(yīng)于1928年首次報(bào)道，并于1950年獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，是有機(jī)合成化學(xué)中最重要的反應(yīng)之一。傳統(tǒng)的Diels?Alder反應(yīng)發(fā)生在共軛二烯與烯烴之間，是合成六碳環(huán)的重要方法。然而，兩種不同共軛二烯之間的交叉Diels?Alder反應(yīng)由于周環(huán)選擇性(periselectivity)的問題，會(huì)同時(shí)發(fā)生正電子需求和反電子需求的Diels?Alder反應(yīng)，且區(qū)域選擇性、立體選擇性也往往較差，大大限制了其在合成中的應(yīng)用。從合成的角度上看，若交叉Diels?Alder反應(yīng)的周環(huán)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性等一系列問題能得以克服，那么它將成為傳統(tǒng)Diels?Alder反應(yīng)的重要補(bǔ)充。然而，選擇性的交叉Diels?Alder反應(yīng)十分具有挑戰(zhàn)性，是目前Diels?Alder反應(yīng)研究領(lǐng)域的一個(gè)難點(diǎn)問題。
圖1：傳統(tǒng)Diels?Alder反應(yīng)與交叉Diels?Alder反應(yīng)
復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系蔡泉青年研究員團(tuán)隊(duì)自2017年建立課題組以來，一直致力于利用2-吡喃酮這種特殊的雙烯體發(fā)展不對(duì)稱反電子需求的全碳Diels?Alder反應(yīng)。近期，該團(tuán)隊(duì)與來自加州大學(xué)洛杉磯分校、杭州師范大學(xué)的合作者在《自然?催化》(Nature Catalysis)在線發(fā)表了題為“具有‘兩可’反應(yīng)模式的不對(duì)稱交叉Diels?Alder反應(yīng)及合成應(yīng)用(An enantioselective ambimodal cross-Diels?Alder reaction and applications in synthesis)”的研究論文。
在該項(xiàng)研究中，蔡泉研究團(tuán)隊(duì)利用2-吡喃酮與非活化1,3-共軛二烯發(fā)展了一種罕見的具有‘兩可’反應(yīng)模式的不對(duì)稱交叉Diels?Alder反應(yīng)。在二價(jià)銅和手性噁唑啉配體的催化下，3-酯基-2-吡喃酮與多種取代的環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、富烯能發(fā)生高周環(huán)選擇性、高對(duì)映選擇性的不對(duì)稱交叉Diels?Alder反應(yīng)，發(fā)散性地合成系列六元環(huán)外帶有額外雙鍵的順式并環(huán)結(jié)構(gòu)。這種重要結(jié)構(gòu)的合成過去需要通過Diels?Alder反應(yīng)、1, 2-加成、3, 3-sigma重排等多步反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)，且反應(yīng)條件通常較為劇烈。利用該方法，研究者通過選擇合適的環(huán)狀共軛二烯底物，在溫和的反應(yīng)條件下生成高度官能團(tuán)化的關(guān)鍵手性中間體，從而以簡短的合成路線分別實(shí)現(xiàn)了抗瘧藥物青蒿素和植物生長調(diào)節(jié)劑冠菌素的高效形式不對(duì)稱全合成，為這些重要活性分子的結(jié)構(gòu)改造提供方法學(xué)和合成路線基礎(chǔ)。
圖2：不對(duì)稱交叉Diels?Alder反應(yīng)
為了理解該對(duì)稱交叉Diels?Alder反應(yīng)的周環(huán)選擇性和對(duì)映選擇性調(diào)控機(jī)制，蔡泉研究組與加州大學(xué)洛杉磯分校的理論計(jì)算化學(xué)家K. N. Houk教授、加州大學(xué)洛杉磯分校/杭州師范大學(xué)的楊麗敏副教授合作，通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算的手段研究了反應(yīng)的歷程和機(jī)理。研究的結(jié)果表明，該反應(yīng)具有一種特殊的“兩可”反應(yīng)模式，即：反應(yīng)經(jīng)歷一種ambimodal過渡態(tài)（“兩可”過渡態(tài)），同時(shí)得到 [4+2]（正電子需求）和[2+4]（反電子需求）的環(huán)加成產(chǎn)物。由于這兩種產(chǎn)物的形成經(jīng)過了相同的過渡態(tài)，因此它們具有相同的絕對(duì)構(gòu)型和ee值。隨后，這兩種環(huán)加成產(chǎn)物通過Cope重排反應(yīng)過渡態(tài)相互轉(zhuǎn)化，最終得到熱力學(xué)穩(wěn)定的反電子需求的環(huán)加成產(chǎn)物。
圖3：“兩可”反應(yīng)過渡態(tài)（ambimodal transition state）
該研究發(fā)展了一種具有新型反應(yīng)模式的Diels?Alder反應(yīng)，不僅為手性雙環(huán)結(jié)構(gòu)和含有此類結(jié)構(gòu)的生物活性分子的合成提供新途徑和新方法，同時(shí)也對(duì)理解周環(huán)反應(yīng)的選擇性調(diào)控機(jī)制具有啟發(fā)意義?；瘜W(xué)系的博士研究生徐萌萌和杭州師范大學(xué)的楊麗敏副教授為本論文的第一作者，我系青年研究員蔡泉和加州大學(xué)洛杉磯分校的K. N. Houk教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金和復(fù)旦大學(xué)啟動(dòng)基金的資助。
? ?全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-021-00687-x
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