我院吳方團隊與另外五家科研單位聯(lián)手發(fā)現(xiàn)三類老藥可抑制幽門螺旋桿菌耐藥株感染
? ? ? ?幽門螺旋桿菌是一種能引起胃癌的致病菌，全世界超過50%的人口受到過幽門螺旋桿菌感染。目前，臨床一線用藥主要使用阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素抗生素和質(zhì)子泵抑制劑以及鉍劑聯(lián)用方法去抑制該菌生長和感染（俗稱三聯(lián)法或四聯(lián)法）。近年來，幽門螺旋桿菌針對這些已知抗生素具有很強的耐藥性，使得根除幽門螺旋桿菌成為臨床實踐的棘手問題。
? ? ? ?上海交大系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院吳方課題組針對幽門螺旋桿菌的藥物靶點脲酶，基于課題組之前自主設(shè)計開發(fā)的高通量H2S氣體檢測技術(shù)即192串聯(lián)雙孔板（Chem. Comm. 2013; J. Med. Chem. 2019; Cell Chem. Bio. 2020; 中國發(fā)明專利CN201310467388.1），發(fā)展了一種新型的脲酶NH3氣產(chǎn)物檢測的高通量并行方法。利用該方法，進行了脲酶抑制劑的第一次高通量藥物篩選，通過篩選約4千個FDA批準(zhǔn)或臨床在研小分子藥物，發(fā)現(xiàn)了三類老藥（Panobinostat, Ebselen 和Disulfiram）能抑制幽門螺旋桿菌脲酶活性、該菌生長以及其對胃腸道上皮細(xì)胞的侵染。通過與上海交大生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院于晶課題組、華東理工大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院伍新燕課題組、中國藥科大學(xué)藥學(xué)系徐進宜課題組、吉首大學(xué)武陵山地區(qū)民族藥解析與創(chuàng)制湖南省工程實驗室肖竹平課題組、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院廖魯劍課題組的多學(xué)科合作，揭示了這三類老藥抑制脲酶的分子機制、作用位點和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。
Legend：The first drug screening campaign to identify new inhibitors of ureases.
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? ? ? ?研究發(fā)現(xiàn)：HDAC抑制劑老藥Panobinostat是脲酶的底物競爭性抑制劑；含有硒原子的老藥Ebselen可通過別構(gòu)共價修飾該酶的Cys313殘基從而非競爭性抑制該酶活性；用于戒酒的老藥雙硫侖Disulfiram抑制該酶的機制為與該酶金屬輔基Ni2+形成復(fù)合物。這些化合物的IC50值（分別為：100 nM；2.8 microM；8.9 microM），比FDA批準(zhǔn)的脲酶已知抑制劑乙酰氧肟酸（IC50為25.9 microM）提高了近259、10和8倍。同時，這些藥物先導(dǎo)物比乙酰氧肟酸更高效地抑制幽門螺旋桿菌耐藥菌對胃腸道上皮細(xì)胞的侵染。因老藥Ebselen、雙硫侖Disulfiram及其新型衍生物抑制該耐藥菌的有效性與已知抗生素克拉霉素相當(dāng)，提示這些老藥可作為治療耐藥幽門螺旋桿菌感染的藥物候選物。
? ? ? ?總而括之，本研究發(fā)現(xiàn)的NH3氣檢測方法、藥物先導(dǎo)物和脲酶活性調(diào)控機制，為治療幽門螺旋桿菌感染提供了新的思路和方法。
? ? ? ?該題為“High- throughput tandem- microwell assay for ammonia repositions FDA- Approved drugs to inhibit Helicobacter pylori urease.）”文章于2021年10月6日在國際著名雜志美國實驗生物學(xué)聯(lián)合會會刊The FASEB J上正式發(fā)表。上海交通大學(xué)碩士生劉帆和于晶副研究員為第一作者，吳方研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、上海市自然科學(xué)基金等基金的資助。
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原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34613630/
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稿件來源：吳方課題組
供稿人：胡有天
圖文編輯：王華瑤
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