楊曉達團隊在基于釩活性基團的蛋白磷酸酶特異性抑制劑及其生物效應方面取得重要進展
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2021年10月27日，我室楊曉達團隊在國際著名學術期刊《Advanced Functional Materials》（IF = 18.808）在線發(fā)表了題為“Convergent Protein Phosphatase Inhibitor Design for PTP1B and TCPTP: Exchangeable Vanadium Coordination Complexes on Graphene Quantum Dots”的研究工作。
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）共同調(diào)節(jié)細胞內(nèi)酪氨酸磷酸化/去磷酸化進程，對細胞生理和病變起著關鍵作用。在眾多PTP酶中，PTP1B已經(jīng)逐漸成為治療II型糖尿病的重要靶點。釩作為磷酸根結(jié)構類似物，對蛋白磷酸酶均具有較好的抑制活性，與其它PTP1B抑制劑相比，釩及其配合物既克服了含磷酸根/二氟亞甲基膦酯類化合物生物利用度底的缺陷，又保留了其對PTP1B抑制活性高的特點。但因PTP家族高度同源性，作為PTPs通用抑制劑的釩化合物，如何提高其對某一特定蛋白磷酸酶的抑制特異性仍具有挑戰(zhàn)性。
PTP酶特異性抑制劑設計通式及PTP1B特異性抑制體內(nèi)作用效果示意圖
針對以上問題，楊曉達團隊構建了一種通用性強、特異性高、生物透膜性好的蛋白磷酸酶抑制劑設計通式。該抑制劑由釩酸根離子、蛋白磷酸酶特異性結(jié)合配體及石墨烯量子點組成，并利用該通式成功構建了兩種同源性最高的蛋白磷酸酶——PTP1B和TCPTP選擇性抑制劑。這兩種抑制劑在酶水平和細胞水平均展現(xiàn)了較好的抑制活性和選擇性。同時，PTP1B抑制劑在糖尿病模型小鼠體內(nèi)也展現(xiàn)了較好的抑制活性及選擇性，并通過激活PI3K/Akt信號通路，有效提高糖尿病模型小鼠胰島素敏感性，并發(fā)揮降糖作用。
馮波 博士研究、董雅瓊 博士后
北京大學藥學院博士研究生馮波和博士后董雅瓊為該論文的共同第一作者，楊曉達教授和科羅拉多州立大學Debbie C. Crans教授為通訊作者。該工作得到國家自然科學基金（21771010和22177007）項目資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202108645
【通訊作者簡介】
楊曉達，博士生導師，北京大學藥學院教授，入選教育部“新世紀優(yōu)秀人才支持計劃”，國家自然科學基金化學生物學通信評審專家，教育部學位論文評審專家。主要致力于化學生物學和藥物發(fā)現(xiàn)研究，主持國家自然科學基金等研究項目，在Adv. Mater., Adv. Funct. Mater., Theranotics,?Anal. Chem., Nanoscale, Biochemistry, J. Inorg. Biochem., Int. J. Pharm., Pharm. Res.等學術期刊發(fā)表論文100余篇，出版專著3部，編寫國家“十一五”和“十二五”規(guī)劃教材2套；獲獲北京市科技進步獎二等獎（2002）和高校自然科學獎二等獎（2012 & 2013）等獎項。申請國內(nèi)發(fā)明專利9項，其中2項實現(xiàn)了技術轉(zhuǎn)讓，目前藥物的CMC（化學成分生產(chǎn)和控制）已完成，GLP臨床前數(shù)據(jù)收集等正在逐步開展中。
北京大學藥學院 天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室 供稿
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